华人学者最新Cell论文：老药新用显奇效，逆转阿尔茨海默病，恢复记忆力

来源：生物世界 2025-07-24 10:23

该研究提出了一种基于人类数据和真实世界证据的细胞类型特异性、多靶点药物发现策略。

（AD）是最常见的神经退行性疾病，患者会逐渐出现记忆丧失、行为改变以及认知和运动，对个人、家庭和社会都有严重影响，而目前尚无有效逆转疾病进程的治疗方法。

目前，全球有超过 5000 万人患有阿尔茨海默病或其他相关，预计到 2050 年这一数字将增加两倍。每年全球在阿尔茨海默病上的花费超过 1 万亿美元，这也是全球花费最高的健康问题之一。我们需要采取紧急行动来开发更有效、更具可及性的治疗方法。

2025 年 7 月 21 日，格莱斯顿研究所黄亚东研究员、加州大学旧金山分校Yaqiao Li博士等在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Cell-type-directed network-correcting combination therapy for Alzheimer s disease的研究论文。

该研究分析了阿尔茨海默病如何改变人类大脑神经元和神经胶质细胞的基因表达，进而筛选了能够逆转这些基因表达变化的候选药物，并通过分析大量电子病历，找到能够降低阿尔茨海默病风险的候选药物，最终发现了两种已获得 批准的物 来曲唑（letrozole）和伊立替康（irinotecan），二者联合使用，在一个同时存在A 蛋白和tau蛋白沉积的阿尔茨海默病小鼠模型中，显著改善了其记忆能力，并减少了阿尔茨海默病相关病理表现。

全世界的科学家和医药公司在临床前和临床研究方面付出了巨大努力，但阿尔茨海默病（AD）的药物研发仍面临巨大挑战，近几十年来的失败率高达 98%。目前的可用的治疗选择大多局限于缓解症状，最近获得 FDA 批准的抗体药物对疾病进展的效果也很有限。

阿尔茨海默病缺乏有效的治疗方法，其根源在于该疾病的病理异质性。阿尔茨海默病最显著的病理特征是细胞外的 淀粉样蛋白（A ）斑块和细胞内的 tau 神经原纤维缠结，但它们之间的相互作用以及导致阿尔茨海默病的确切机制，目前仍不清楚。此外，遗传异质性进一步使该疾病复杂化。

传统上，对阿尔茨海默病的研究一直以神经元为中心，而最近的一些研究显示，神经胶质细胞（小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞）的功能障碍在阿尔茨海默病的疾病进展中同样发挥着关键作用。因此，神经元的脆弱性以及功能失调的神经胶质细胞提供的支持不足，都是阿尔茨海默病异质性发病机制中不可或缺的部分。

在这项最新研究中，研究团队从三项关于阿尔茨海默病大脑的研究中获取了公开可用的数据，这些研究测量了来自已故阿尔茨海默病患者和非患者捐赠的大脑细胞的单细胞基因表达情况。研究团队利用这些数据生成了阿尔茨海默病的神经元和神经胶质细胞中的基因表达特征。

研究团队将这些基因表达特征与 连接图谱 （Connectivity Map）中的特征进行了比较， 连接图谱 是一个数据库，其中包含了数千种药物对人类细胞基因表达影响的测试结果。

研究团队发现，在 1300 种药物中，有 86 种药物逆转了阿尔茨海默病在一种细胞类型中的基因表达特征，有 25 种药物逆转了阿尔茨海默病在几种大脑细胞类型中的基因表达特征，其中有 10 种药物已获美国 FDA 批准用于人类。

研究团队进一步查阅了加州大学健康数据库的记录，其中包含了 140 万 65 岁以上人群的匿名健康信息，结果发现，有几种药物似乎随着时间的推移降低了阿尔茨海默病患病风险。

论文第一作者兼共同通讯作者Yaqiao Li博士表示，多亏了这些现有的数据来源，我们从 1300 种药物缩减到了 86 种，再到 10 种，最后只留下 5 种，尤其是来自加州大学所有医疗中心的健康数据，直接为我们指出了最有前景的药物，这有点像一次模拟临床试验。

论文共同通讯作者、加州大学旧金山分校MarinaSirota教授（左）；论文共同通讯作者、格莱斯顿研究所黄亚东研究员（中），论文第一作者兼共同通讯作者、博士后Yaqiao Li（右）

接下来，研究团队从这 5 种候选药物中选取了两种进行进一步实验室验证，这两种药物分别是 来曲唑（letrozole）和伊立替康（irinotecan），前者通常用于治疗，后者通常用于治疗和。他们预测，前者有助于改善神经元，有着有助于改善神经胶质细胞。

研究团队通过将两种广泛使用的阿尔茨海默病小鼠模型 5 FAD 模型和 PS19 模型进行杂交，获得了同时表达突变型人 APP/PSEN1 和 tau 蛋白的阿尔茨海默病小鼠模型 5 FAD PS19，该模型随着年龄增长，会出现多种阿尔茨海默病样症状。

结果显示，来曲唑和伊立替康联合治疗成功逆转了小鼠模型的多个阿尔茨海默病症状，消除了随疾病进展在神经元和神经胶质细胞中出现的基因表达特征，减少了毒性蛋白斑块的形成和大脑退化，更重要的是，联合治疗恢复了记忆。

单核转录组分析证实，该联合疗法以细胞类型特异性的方式逆转了阿尔茨海默病相关基因表达网络。这些结果突显了细胞类型导向的联合疗法在应对阿尔茨海默病等多因素疾病中的潜力，并为基于患者特异性转录组与临床特征的医学奠定了基础。

论文共同通讯作者黄亚东研究员表示，基于计算的数据在广泛使用的阿尔茨海默病小鼠模型中得到了验证，这太令人兴奋了。他还预测，这项研究很快就会推进到临床试验阶段，团队将直接在阿尔茨海默病患者身上测试这种联合疗法。

总的来说，该研究提出了一种基于人类数据和真实世界证据的细胞类型特异性、多靶点药物发现策略。该方法整合了单细胞转录组学、药物扰动数据库和临床记录。通过策略，来曲唑（letrozole）和伊立替康（irinotecan）被确定为潜在的联合治疗方案 前者靶向神经元中阿尔茨海默病相关基因表达改变，后者靶向神经胶质细胞中的相关变化。在一个同时存在 A 蛋白和 tau 蛋白沉积的阿尔茨海默病小鼠模型中，该联合疗法显著改善了小鼠模型的记忆能力，并减少了阿尔茨海默病相关病理表现。

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