Nature：从肿瘤坏死到转移，中性粒细胞竟藏着如此惊人“秘密”

来源：100医药网 2025-07-24 10:10

肿瘤坏死一直是癌症研究中的关键现象，传统观点认为其是肿瘤细胞过度增殖导致营养供应不足的被动结果。

然而，近年来的研究逐渐揭示出肿瘤坏死背后的复杂主动机制，尤其是中性粒细胞在其中的核心作用。中性粒细胞作为人体免疫系统的重要组成部分，在炎症反应和免疫防御中发挥关键作用；而在肿瘤微环境中，其行为会发生改变，甚至促进肿瘤进展与转移。

近日，发表于《自然》（Nature）杂志的研究 Neutrophils drive vascular occlusion, tumour necrosis and metastasis ，由美国冷泉港实验室等机构的科学家完成。该研究深入揭示了中性粒细胞如何通过引发血管堵塞驱动肿瘤坏死，并进一步促进肿瘤转移，为理解肿瘤进展机制及开发新疗法提供了重要视角。

研究背景

肿瘤坏死是癌症患者预后不良的重要标志，与肿瘤侵袭性、复发率及转移风险密切相关。研究显示，在乳腺癌、肺癌、结直肠癌等多种癌症中，坏死区域的存在往往预示着更短的无复发生存期和总生存期。此外，肿瘤坏死会改变微环境，包括免疫细胞浸润、血管异常及局部缺氧等，这些变化不仅影响肿瘤细胞生物学行为，还可能促进转移和耐药性。因此，深入解析肿瘤坏死机制对开发新治疗策略至关重要。

研究团队通过分析 200 例乳腺癌患者的磁共振成像（MRI）数据发现，坏死肿瘤患者的无复发生存期和总生存期更短，且腋窝淋巴结转移频率更高，验证了肿瘤坏死与不良预后的关联。随后，利用多种模型（三阴性乳腺癌 4T1 细胞模型、Lewis 肺癌 LLC 模型、自发性乳腺癌 C3 (1)-Tag 模型）展开研究，发现了一种与传统 中央坏死核心 不同的 多形性坏死 坏死区域形态复杂，伴随大量中性粒细胞浸润和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）。

多形性坏死或与血管内中性粒细胞聚集阻塞血流有关

NETs 是中性粒细胞释放的细胞外 DNA 结构，正常情况下可捕获病原体，但在肿瘤中，其会与中性粒细胞聚集形成血管内阻塞物。通过活体成像和血管灌注实验，研究观察到：肿瘤血管中，中性粒细胞聚集形成的 NETs 会阻断血流，导致下游血管床缺氧坏死，这正是多形性坏死的核心成因。这种阻塞具有明显的空间关联性 血管内中性粒细胞聚集数量与未灌注血管体积呈显著正相关（R =0.9410，P 0.0001）。

渗出缺陷：无法响应炎症信号渗出血管，更易在肿瘤血管内聚集；

高 NETs 生成能力：在佛波酯（PMA）刺激下，形成 NETs 的效率显著高于 Ly6GHigh 中性粒细胞；

黏附增强：高表达 CD11c（纤维蛋白原受体）和 ICAM-1，与纤维蛋白和血小板的黏附能力更强，加速血管阻塞。

这种亚群的产生与肿瘤细胞分泌的 CXCL1 有关：CXCL1 会诱导骨髓造血干细胞向粒细胞 - 单核细胞祖细胞（GMPs）分化，增加中性粒细胞输出，且敲除 CXCL1 后，循环中 Ly6CLow 中性粒细胞减少，肿瘤坏死和转移也显著减轻。

此外，研究进一步发现，坏死区域周边（ 坏死周边区 ）的癌细胞具有更强的转移潜能。通过单细胞 RNA 测序和空间转录组学分析，该区域癌细胞呈现出缺氧应答（Hif1a、Vegfa 上调）和上皮 - 间质转化（EMT）特征 E-钙粘蛋白减少、波形蛋白增加，同时 TGF 信号通路激活。

机制上，坏死周边区的缺氧环境会诱导巨噬细胞分泌 TGF ，激活癌细胞内 TGF 信号，促进 EMT 和迁移相关基因（如 Tnc、Limd1）表达。实验验证显示，阻断癌细胞的 TGF 信号（表达显性负性受体 dnTGF R2）可显著减少肺转移，且不影响肿瘤坏死本身，证明 TGF 是连接坏死与转移的关键分子。