《细胞·代谢》：葡萄糖对T细胞的价值，竟被低估了！科学家发现，葡萄糖通过合成鞘糖脂，维持T细胞的功能和肿瘤控制能力

《细胞·代谢》：葡萄糖对T细胞的价值，竟被低估了！科学家发现，葡萄糖通过合成鞘糖脂，维持T细胞的功能和肿瘤控制能力

来源：奇点糕 2025-09-05 12:03

这项研究的重要性在于揭示葡萄糖不仅是T细胞能量的来源，更通过参与鞘糖脂的合成，支持TCR信号的传递和T细胞的细胞毒性反应。

近日发表在《细胞 代谢》期刊上的一篇论文，揭示了葡萄糖调节T细胞功能的新机制。

美国范安德尔研究所的Russell G. Jones等人发现，葡萄糖通过合成鞘糖脂，维持T细胞的脂筏完整性，从而优化T细胞受体的信号传导，增强T细胞的增殖、细胞毒性功能和抗肿瘤反应。

当这一代谢途径被中断时，无论是通过药物抑制还是基因敲除鞘糖脂合成关键酶，都会显著影响T细胞的肿瘤控制能力，导致荷瘤小鼠生存期缩短。

论文首页截图

在这项研究中，为解析葡萄糖在T细胞中扮演的角色，研究者们采用了稳定同位素标记技术，追踪葡萄糖在CD8+T细胞中的代谢过程。结果发现，在CD8+效应T细胞中，葡萄糖主要被用于合成UDP-Glc，这一代谢物是鞘糖脂合成的关键前体。

基因敲除实验结果显示，如果靶向抑制鞘糖脂合成关键酶的活性，比如UDP-Glc焦磷酸酶2（UGP2）、UDP-半乳糖-4-表异构酶（GALE）、UDP-Glc神经酰胺葡萄糖基转移酶（UGCG），可以观察到CD8+T细胞在病原感染下的增殖能力和细胞毒性反应受损。不仅如此，在UGCG缺失的小鼠中，CD8+T细胞表现出明显的，颗粒酶表达减少，肿瘤控制能力显著下降。

这些证据说明CD8+T细胞要想正常 工作 ，依赖于鞘糖脂的合成。

从机制来看，鞘糖脂能够通过维持脂筏的完整性支持T细胞受体（TCR）的信号传递。脂筏是细胞膜中脂质富集的微区，能聚集TCR信号转导所需的关键蛋白，当TCR与抗原结合时，脂筏可以帮助聚集并激活下游的信号分子，从而引发T细胞的免疫反应。研究者们观察到，UGCG缺失的CD8+T细胞的脂筏聚集能力显著下降，导致TCR信号传导受损，T细胞中与细胞杀伤相关的多个基因（如Il2ra、Gzmb）的表达显著下降。

研究者们还尝试了药理学手段，使用药物Eliglustat来抑制UGCG的活性。Eliglustat是一种UGCG抑制剂，在体外细胞培养实验中，Eliglustat对T细胞增殖表现出浓度依赖性的抑制作用。在4 M的浓度下，Eliglustat显著降低了鞘糖脂的丰度，并抑制了T细胞的增殖和颗粒酶B水平。

在小鼠实验中，研究者将UGCG缺失的CD8+T细胞过继转移到肿瘤小鼠体内，结果发现UGCG缺失的T细胞在肿瘤控制方面几乎完全失效，肿瘤生长速度加快、小鼠生存期缩短。这再次验证了鞘糖脂在CD8+T细胞抗中的核心作用。

这项研究的重要性在于揭示葡萄糖不仅是T细胞能量的来源，更通过参与鞘糖脂的合成，支持TCR信号的传递和T细胞的细胞毒性反应。这项研究成果为未来优化免疫疗法提供了新思路，即通过调控鞘糖脂合成途径，可能增强T细胞的抗肿瘤能力，从而提高肿瘤免疫治疗的效果。

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