四川大学最新Cell子刊论文：仿生纳米生物催化剂，让冷肿瘤变热，增强免疫治疗效果

来源：生物世界 2025-09-14 16:35

这项工作不仅为肿瘤微环境自适应纳米生物催化剂确立了范例，还为针对耐药癌症的下一代免疫疗法的开发铺平了道路。

疗法，尤其是免疫检查点阻断（ICB）疗法，已彻底改变了癌症治疗格局，但在免疫原性差的 冷肿瘤 中仍然无效，这是由于肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制作用所致。

克服这一局限性，需要同时增强免疫原性细胞死亡（ICD）和缓解肿瘤缺氧的双重策略。尽管能够在肿瘤微环境中生成活性氧（ROS）和氧气（O₂）的酶模拟生物催化剂已作为有前景的辅助手段出现，但其临床转化受到催化效率低、稳定性差以及金属离子毒性的阻碍。

2025 年 9 月 9 日，四川大学高分子科学与工程学院程冲教授、四川大学华西医院邱郦医生等，在 Cell 子刊Cell Biomaterials上发表了题为：Enzyme-reaction-system inspired nanobiocatalysts for bioadaptively eradicating primary and metastatic cancers的研究论文。

受天然酶反应系统（ERS）的启发，研究团队开发了一种具有精确设计的氧化还原中心的仿生钌/二氧化钛（Ru/TiO₂）纳米生物催化剂系统，该系统模仿 ERS，能够实现快速、pH 依赖性的 ROS 生成和 O₂ 释放，有效地将冷肿瘤转化为热肿瘤。其通过与 ICB 疗法协同作用，增强了抗并抑制了。

这项工作不仅为肿瘤微环境自适应纳米生物催化剂确立了范例，还为针对耐药癌症的下一代免疫疗法的开发铺平了道路。这种稳健且高效的生物催化材料的理性设计有望超越癌症治疗领域，在其他疾病的免疫调节方面开辟出前景广阔的新途径。

免疫疗法彻底改变了癌症治疗的格局，并在多种晚期转移性肿瘤中实现了完全缓解，这可能激发抗癌免疫反应，并建立长期的免疫保护以防止肿瘤复发。目前，最具代表性的免疫疗法是免疫检查点阻断（ICB）疗法，然而，只有部分患者对此类疗法有响应。例如，对于瘤，40%-60% 的患者未能获得显著的治疗效果，而且许多最初有响应的患者也会经历肿瘤复发或转移，这可能归因于初始免疫反应的失败或最终的免疫逃逸，从而导致对 ICB 疗法产生耐药性。之前的研究已经发现，免疫原性差的肿瘤中的肿瘤微环境（TME）的独特特征可诱导免疫抑制，从而导致 ICB 疗法的免疫响应不足，这也被称为 冷肿瘤 效应。

近期的研究表明，通过增加免疫原性细胞死亡（ICD）或逆转的缺氧状态，可以改变免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）。在诱导免疫原性细胞死亡的疗法下，损伤相关分子模式（DAMP）会暴露在细胞膜的外层或从死亡细胞中分泌出来，这些物质能够为濒死的提供刺激，从而引发免疫反应，并通过分泌多种细胞因子诱导肿瘤消退。对于缺氧诱导的免疫抑制，缺氧诱导因子 1 （HIF-1 ）和缺氧腺苷能信号通路发挥着主导作用，它们会导致抗原呈递受损、T 细胞或耗竭，并使癌细胞对 T 细胞介导的细胞毒性产生抗性。因此，为了在免疫检查点阻断（ICB）疗法中实现强烈的免疫反应，需要同时增加免疫原性细胞死亡和逆转肿瘤微环境中的缺氧状态，以将 冷肿瘤 转变为 热肿瘤 。

在这项新研究中，受到天然酶反应系统（ERS）对活性氧（ROS）生物催化的启发，研究团队提出了一种全新设计 在二氧化钛（TiO₂）上构建高效的、的钌基氧化还原中心（Ru/TiO₂），通过模拟 ERS 并适应肿瘤微环境（TME）的过程来增强免疫原性，从而用于癌症的 ICB 治疗。

研究团队证明，Ru/TiO₂具有精确设计的、部分晶格限制的、富电子的钌位点，在肿瘤微环境（TME）中能实现优越的、pH 依赖的、同时产生活性氧（ROS）和氧气（O₂）的特性，这使其能够作为适应肿瘤微环境免疫原性细胞死亡（ICD）的启动器，辅助增强 ICB 疗法（抗 PD-L1 单抗）的治疗效果，同时改善免疫抑制性的肿瘤微环境，从而协同抑制实体瘤和转移瘤。

研究团队认为，这种受 ERS 启发的纳米生物催化剂的设计，将为开发能逆转免疫抑制并增强免疫原性的活性氧生成材料开辟一条有前景新途径，从而将 免疫冷 肿瘤转变为 免疫热 肿瘤。

该研究的核心发现：

受 ERS 启发的纳米生物催化剂实现肿瘤微环境自适应的活性氧和氧气生成；

Ru/TiO₂ 介导细胞中基于内质网应激的免疫原性细胞死亡；

Ru/TiO₂抑制免疫激活的低氧腺苷能信号；

Ru/TiO₂ 与抗 PD-L1 疗法联合抑制实体瘤和转移瘤。

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