Cell：健康的肠道微生物群或可有助于预防儿童发育迟缓

来源：100医药网 2025-10-01 11:49

科学家发现，慢性肠道炎症可能源于功能失调的微生物损害了身体处理和吸收营养素的能力。

是全球五岁以下儿童死亡的主要原因，占死亡总数的一半以上。幸存者仍可能面临终身影响，如认知和发育迟缓、学业表现不佳、经济不稳定以及不良的母体健康结局。这一巨大的公共卫生问题亟待解决方案。最新研究指出，肠道微生物组 即栖息在我们肠道中多样化的细菌、病毒和其他微生物 是一个重要的突破口。

索尔克研究所的研究人员在一组来自马拉维的幼儿中，探寻了不良（营养不良的一种形式）、微生物组健康与儿童生长之间的联系。马拉维是一个儿童发育迟缓发生率特别高（35%）的非洲国家。研究人员在近一年时间内收集了八名儿童的粪便样本，以识别与儿童生长相关的微生物模式。研究发现，肠道微生物基因组随时间变化越大的儿童，其生长状况往往越差，这表明微生物组的稳定性可能是肠道健康的一个重要标志。该项研究工作发表在《细胞》杂志上。

研究人员还利用这个新数据集建立了有史以来第一个儿科营养不良微生物基因组目录。该资源包含了在粪便样本中发现的986种微生物的完整遗传谱系（统称为"泛基因组"）。这将成为预测、预防和治疗营养不良的关键公共卫生资源。

该团队建立了一个新颖的工作流程来创建此目录，这在保持数据准确性的同时，为研究人员节省了时间和金钱。他们的方法可用于为其他健康状况构建基因组资源、监测环境和农业微生物组、追踪生物多样性，并支持在偏远地区进行宏基因组学研究。这项发现是与圣路易斯华盛顿大学医学院和加州大学圣地亚哥分校的同事合作完成的。

"尽管已有十年研究将微生物组与营养不良联系起来，但由于对肠道微生物缺乏精细解析，其遗传和生物学因素一直是个谜，"该研究的共同通讯资深作者、索尔克研究所研究教授Todd Michael表示。"通过在纵向研究中采用最前沿的基因组测序和泛基因组方法，我们首次能够精确定位与生长不良相关的特定微生物变化，这为开发新的或治疗方法打开了大门，有助于解决影响全球超过1.5亿儿童的危机。"

关于营养不良与微生物组关联的已知信息

最早将微生物组、饮食与严重营养不良之间建立因果关系的研究之一发表于2013年。研究人员将严重营养不良儿童的微生物群移植到小鼠体内，给它们喂食类似马拉维的饮食，然后观察到这些小鼠像人类对应者一样体重减轻。这一结果直接揭示了微生物组健康与营养不良之间的关联。该论文的一位作者、华盛顿大学医学院儿科学教授Mark Manary是这项新索尔克研究的共同通讯作者。

在这项最新研究中，索尔克的研究人员聚焦于营养不良的一种形式 营养不足，这是由于无法有效处理营养素或饮食缺乏营养素导致的营养吸收不良。一个广泛使用的营养不足衡量标准是年龄别身长评分（LAZ），该评分追踪儿童的身高，并与基于人群的同年龄同性别的期望值进行比较。低LAZ表明儿童身高生长不足，而持续偏低或随时间恶化的LAZ通常与慢性肠道炎症或环境性肠道有关。科学家发现，慢性肠道炎症可能源于功能失调的微生物损害了身体处理和吸收营养素的能力。

基于微生物组健康与营养不良相互直接影响的证据，以及指向功能失调微生物是导致营养不足恶化的原因之一的研究，索尔克团队确定了两个新目标：1）创建一个全面的文库，收录LAZ恶化和改善儿童肠道中存在的种类繁多的微生物群；2）评估细菌的遗传内容是否能够预测或与营养不足相关。

建立新型微生物组文库

遗传学家使用两种称为"短读长（short-read）"和"长读长（long-read）"测序的技术来拼凑基因组。短读长测序将DNA分解成许多50到300个碱基对长的小片段，而长读长测序则将DNA分解成更少、更大的片段，长度为5,000到4,000,000个碱基对。DNA被打碎后，基因组可以像拼图一样重新组装。可以想象，长读长拼图要容易组装得多 就像完成一个10片的拼图而不是一个1000片的拼图。

一个肠道微生物组可能有数百个物种或菌株，就像一个装着许多小拼图的单一拼图盒。使用长读长测序意味着打开盒子发现的是200个10片的拼图，而不是200个1000片的拼图。索尔克团队从八名LAZ评分处于改善和恶化谱系中的幼儿的粪便样本中，拼凑出了长读长"拼图"。

"在11个月内进行五次纵向采样和测量，使得我们能够独特地评估微生物组和生长在单个儿童内部以及不同儿童之间随时间的变化，"共同资深作者、华盛顿大学医学院助理教授Kevin Stephenson说。"这些数据可以提供在简单的横断面分析中被掩盖的见解。"

通过长读长测序，该团队收集到的完整微生物群基因组数量是使用短读长测序可能达到的50倍。"使用短读长技术这是不可能实现的，"该研究的第一作者、Michael实验室的博士后研究员Jeremiah Minich说。"我们找到了最高效、准确且成本效益高的长读长工作流程，应用该流程分析了比以前任何研究多10到20倍的人类样本，最终得到了一个对营养不足研究至关重要的基因组资源。"

最终的基因组资源包含986个完整的微生物基因组，其中几十个是完全新颖的。建立了这个全面的文库后，下一步就是寻找营养不足特有的微生物群模式。

研究团队的发现

研究人员使用了部分在Michael实验室开发的新型泛基因组比较工具，快速筛选了他们包含986种微生物的新文库。值得注意的是，在一个给定的属（物种之上的一个分类层级）内，他们在四个属（双歧杆菌属、巨球形菌属、粪杆菌属和普雷沃菌属）中，发现了生长改善与恶化儿童之间细菌基因组的遗传差异。

"我们的分析表明，生长改善的儿童其物种内的微生物泛基因组是稳定的，而生长停滞的儿童其微生物泛基因组则不稳定，"Manary说。"因此，通过测量肠道微生物组遗传多样性来评估肠道健康并收集关键的公共卫生数据或许是可行的。"

营养不良微生物组研究的未来方向

这项研究在实验室技术和公共卫生领域取得了四项非凡的成就。首先，该团队收集的人类临床样本量是该领域以往任何研究的10到20倍。其次，他们组装了第一个纵向的儿科营养不足微生物文库，包含986个完整的微生物群基因组。

第三，他们识别了与营养不足相关的物种中的特定细菌和基因，并发现微生物基因组随时间的不稳定性与儿童生长不良有关。最后，他们优化了一个长读长测序工作流程，该流程现在可以应用于多个科学学科。

"当应用于偏远的、基于现场的分子实验室时，我们开发的基因组测序和泛基因组方法不仅可以为大流行监测、耐药性和传染病提供实时见解，还可以为农业生产率、环境监测和生物多样性保护提供支持，"Michael说。"这是一项强大的技术进步，扩大了基因组学的应用范围，并为该领域的科学研究设立了新标准。"（100yiyao.com）

参考文献：

Jeremiah J. Minich et al, , Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.08.020.

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