PNAS：丁酸盐加强CPT1A活性匆匆进脂肪酸氧化和iTreg分解

诱导型调理性T细胞(ITreg)在免疫克制中起侧重要作用，对维持免疫稳态起侧重要作用。越来越多的证据标明，iTreg分解与代谢从新编程，特殊是脂肪酸氧化(FAO)中的从新连贯之间存在分割。以往的任务标明，丁酸是一种特别类型的短链脂肪酸(SCFA)，很容易通过微生物发酵从富含纤维的饲猜中发生，它对维持肠道内情况稳定至关紧张，并可能作为HDAC克制剂上调组卵白乙酰化以匆匆进iTreg的天生。在这里，作者提醒了丁酸还可以匆匆进FAO匆匆进iTreg分解。此外，在酰基辅酶A合成酶短链家族成员2(ACSS2)的作用下，丁酸被转化为丁酰辅酶A(BCoA)，它通过拮抗最有名的代谢中心产品丙二酰辅酶A(MCOA)的联合来上调CPT1A的活性，从而匆匆进FAO从而匆匆进iTreg的分解。CPT1A在Arg243位的渐变使MCoA和BCoA联合均受损，标明Arg243能够是MCoA和BCoA联合的担任位点。Arg243是MCoA联合所必须的氨基酸，Arg243是MCoA和BCoA联合所必须的氨基酸，能够是MCoA和BCoA联合的担任位点。此外，ACSS2克制剂阻断BCoA的造成影响了丁酸介导的iTreg天生和小鼠结肠炎的缓解。作者一路提醒了丁酸在iTreg分解中曩昔未被意识到的作用，并说明了丁酸-BCoA-CPT1A轴对免疫稳态的调理。

图片起源：https：//www.pnas.org/content/118/22/e2014681118.long

调理性T细胞(Treg)是表白Foxp3的CD4+T细胞，在免疫克制中起症结作用。它们可分为自然Treg(NTreg)细胞和诱导性Treg(ITreg)细胞。NTreg细胞，通常被称为胸腺Treg(TTreg)，在T细胞受体(TCR)与本身抗原的绝对高亲和力互相作用的影响下，在胸腺中CD4+T细胞分解进程中发生。ITreg细胞，也称为外周诱导Treg(PTreg)，在次级淋巴组织中发育。在转化成长因子β1的存在下，抗原提呈细胞(Apc)对非本身抗原(如过敏原、食品和共生微生物区系)作出反馈，通过tcr连贯和共刺激将初始的cd4+T诱导成itreg细胞。

研讨标明，iTreg细胞在肠道相关淋巴组织(GALT)中含量丰厚，对维持肠道免疫均衡具备紧张作用。肠道iTreg细胞被发现对炎症性肠病(IBD)的调理很紧张，如克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，这些疾病能够会影响胃肠道的任何部门，跟着光阴的推移会招致许多进一步的并发症，如组织纤维化、狭隘、瘘管和结肠癌。加强肠道iTreg功效或过继转移iTreg可显着加重小鼠IBD。分歧类型的T细胞具备分歧的代谢特征。与次要依赖有氧糖酵解的效应CD4+T细胞(包含Th1、Th2、Th9和Th17细胞)分歧，iTreg细胞次要依赖脂肪酸氧化(FAO)。越来越多的证据标明，T细胞分解老是随同着代谢重编程。例如，FAO必要在iTreg差别化进程中成立。

FAO由一系列轮回反馈构成，必要分歧的脂肪酸(FA)，这些脂肪酸可分为长链脂肪酸、中链脂肪酸和短链脂肪酸(LCFA、SCFA和MCFA)。它次要存在于线粒体中，发生乙酰辅酶A(AcCoA)，可在三羧酸(TCA)轮回中耗费。关于LCFA的氧化，肇端于细胞质中LCFA的活化，发生长链酰辅酶A。随后，这些分子被锚定在线粒体外膜上的肉碱棕榈酰基转移酶1(CPT1)转化为长链酰基肉碱。在穿越进入线粒体之后，长链酰基肉碱阅历了一连串的反馈来支持粮农组织。显然，LCFA从细胞质运输到线粒体是FAO的先决前提。是以，节制这一症结步调的限速酶CPT1被以为是FAO的决议因素。相反，SCFA和MCFA可以跨线粒体膜扩散，并以CPT1自力的方式驱动FAO。然而，普遍的研讨标明CPT1在iTreg分解中起侧重要作用。

在iTreg分解进程中，丁酸(BUT)可加强CPT1依赖的脂肪酸氧化

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近年来，丁酸是一种特别类型的单链脂肪酸，由富含纤维的饲料通过微生物发酵发生，在维持肠道内稳态方面起着症结作用，是以被以为是食品中的一种无效身分。丁酸通过调理分歧类型的免疫细胞，包含树突状细胞、巨噬细胞、B细胞和T细胞，有助于协调肠道免疫体系的玄妙均衡。严谨的研讨标明，丁酸作为组卵白去乙酰化酶(Hdac)克制剂，可能通过上调foxp3的表白来匆匆进iTreg的分解。同时，丁酸作为代谢燃料和能量起源，也可以在结肠上皮细胞中支持FAO。然而，丁酸盐是否能调理FAO匆匆进iTreg分解尚不分明。

在这项研讨中，作者发现FAO的添加有助于加强iTreg细胞对丁酸盐的反馈分解。丁酸酯被酰基辅酶A合成酶短链家族成员2(ACSS2)加工成丁酰辅酶A(BCoA)，通过靶向CPT1A在粮农组织的节制中发扬症结作用。作者发现，BCoA与最有名的代谢中心产品克制CPT1A的丙二酰辅酶A(MCOA)竞争，开释了粮农组织的CPT1A活性，从而匆匆进了iTreg的分解。克制ACSS2以阻断BCoA的天生会影响丁酸介导的iTreg的天生以及加重小鼠结肠炎。总体而言，作者描写了一种曩昔未被意识的机制，即丁酸-BCoA-CPT1A调理轴，用于iTreg分解。（ 100yiyao.com）