美国加州大学的研究者们揭示了重组微小RNA作为抗代谢剂抑制人非小细胞肺癌癌症 |
来源:100医药网原创 2023-10-19 16:43
肺癌是癌症最常见的类型,它仍然是癌症死亡的主要原因,超过了乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的总和。超过85%的肺癌病例被定义为非小细胞肺癌癌症(NSCLC),大多数患者通常患有晚期疾病或并发症。是癌症最常见的类型,它仍然是癌症死亡的主要原因,超过了、和的总和。超过85%的肺癌病例被定义为非小细胞肺癌癌症(),大多数患者通常患有晚期疾病或并发症。目前治疗不可切除或晚期癌症的药物疗法包括化学疗法、靶向疗法和最新的疗法,这些疗法都有其实用性和某些局限性,如低反应率和不可避免的耐药性存在或发展,导致所有癌症的总体五年生存率为19%。因此,有必要探索常见的药理学机制,以开发更有效的治疗方法和/或精确的药物来治疗NSCLC。
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近日,来自美国加州大学的研究者们在Acta Pharm Sin B.杂志上发表了题为 Use of recombinant microRNAs as antimetabolites to inhibit human non-small cell lung cancer 的文章,本文建立三种主要抗癌miRNA的共同抗叶酸机制和对葡萄糖摄取和代谢的不同作用,以及miR-22-3p纳米药物的抗功效,这将为开发抗代谢RNA疗法提供见解。
在治疗性微小RNA(miRNA或miRs)的开发过程中,确定其药理作用至关重要。相反,miRNA研究和治疗主要使用体外合成的miRNA模拟物。
在对体内产生的独特重组miRNA进行实验筛选后,通过分析,发现针对人类NSCLC细胞的三种主要抗增殖miRNA,miR-22-3p、miR-9-5p和miR-218-5p,靶向叶酸代谢。重组miR-22-3p、miR-95p和miR-218-5p被证明可以调节关键的叶酸代谢酶来抑制叶酸代谢,并随后改变NSCLC A549和H1975细胞中的氨基酸代谢组。
同位素追踪研究进一步证实,在NSCLC细胞中,所有三种miRNA都破坏了从丝氨酸到叶酸代谢产物的单碳转移,miR-22-3p抑制了葡萄糖摄取,miR-9-5p和-218-5p减少了从葡萄糖生物合成丝氨酸。与miR-9-5p和-218-5p相比,重组miR-22-3p具有更大的中断NSCLC细胞呼吸、糖酵解和集落形成的活性,在两种NSCLC患者衍生的异种移植物小鼠模型中,重组miR-22-3p能够有效地减少肿瘤生长,而不会引起任何毒性。
实验筛选和计算分析表明,抗叶酸是铅抑制增殖的miRNAs对NSCLC细胞的共同作用
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综上所述,叶酸单碳代谢被确定为三种主要抗增殖miRNA(miR-22-3p、-9-5p和-218-5p)的共同作用。除了在三种主要miRNA中表现出最大的抗叶酸活性外,miR-22-3p在抑制NSCLC细胞糖酵解、呼吸、增殖和集落形成方面表现出最高的活性。此外,重组miR-22-3p纳米药物在两种NSCLC PDX小鼠模型中有效且安全地控制肿瘤生长,这与靶向分子和细胞作用机制有关。这些结果表明叶酸代谢是NSCLC细胞的关键途径,并为开发NSCLC的新疗法提供了见解。( 100yiyao.com)
参考文献
Yixin Chen et al. Use of recombinant microRNAs as antimetabolites to inhibit human non-small cell lung cancer Acta Pharm Sin B. 2023 Oct;13(10):4273-4290. doi: 10.1016/j.apsb.2023.07.011.
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