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GLP

来源:生物世界 2023-12-21 10:40

Daniel Drucker 教授表示,这项研究结果首次证明了存在一个GLP-1-大脑-免疫轴,它可以独立于体重减轻而控制全身炎症,甚至在缺乏GLP-1R的外周器官中也是如此。

最近,Science将GLP-1类药物评为2023年十大科学突破之首,GLP-1类药物不仅让大量2型患者和肥胖症患者受益,还在临床试验中显示出了预防心脑疾病等广泛健康益处。

从发现GLP-1,到治疗糖尿病和肥胖的旅程漫长而曲折,跨越了40多年时间,涉及学术界和制药行业的数百名研究人员。而奠定基础、揭示GLP-1的结构和功能的有4位科学家:Svetlana Mojsov、Joel Habener、Daniel Drucker和Jens Juul Holst(下图从左至右)。

GLP-1研究先驱

多年来,GLP-1受体激动剂被认为除了减轻体重外,还有改善代谢健康的偶然性 副作用 ,但其在体内的调节机制仍不清楚。而现在,Daniel Drucker团队发表的一篇最新论文,开始解开这个谜团 一切都始于大脑。

2023年12月18日,Daniel Drucker团队在Cell Metabolism期刊发表了题为:Central glucagon-like peptide 1 receptor activation inhibits Toll-like receptor agonist-induced inflammation的研究论文。

该研究表明,大脑中的GLP-1受体(GLP-1R)的激活,通过抑制Toll样受体激动剂诱导的炎症反应。这项研究扩展了脑-网络的新兴概念,首次证明了存在一个GLP-1-脑-免疫轴,它可以独立于体重减轻而控制全身炎症,甚至在缺乏GLP-1R的外周器官中也是如此。

以为代表的GLP-1受体激动剂(GLP-1RA),通过模拟肠道激素GLP-1,调节血糖水平和食欲,从而用于治疗2型糖尿病和肥胖症。

Daniel Drucker教授表示,GLP-1类药物真正有趣的地方之一在于,除了控制血糖和体重外,它们似乎还能减少慢性代谢疾病的并发症,例如、中风、等。我们从临床研究中知道,GLP-1在人体内发挥着这些神奇的作用,但我们并不完全了解它们是如何工作的。

Daniel Drucker早期对GLP-1激素的研究提供了对它在分子水平上如何工作的理解,并为多种GLP-1类药物铺平了道路。现在,他专注于研究GLP-1类药物如何减少炎症,这是慢性代谢疾病的常见因素。炎症是免疫系统识别和清除病毒和细菌等外来物并促进愈合的过程。然而,在慢性形式下,它可以在没有外部原因的情况下持续存在,并导致器官损伤。

GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)具有与2型糖尿病慢性并发症相关的抗炎作用。尽管GLP-1RA通过肠上皮内淋巴细胞的GLP-1受体(GLP-1R)直接减轻T细胞介导的肠道和全身炎症,但在GLP-1R广泛免疫表达缺失的情况下,GLP-1RA如何抑制全身炎症仍不确定。

考虑到免疫细胞存在于大多数器官中,一个假设是GLP-1RA通过与免疫细胞上的GLP-1R相互作用来抑制炎症。在肠道中,大量免疫细胞被GLP-1激活。然而,在其他器官中,含有GLP-1R的免疫细胞数量可以忽略不计,这表明,还存在另一种机制来发挥作用。

奇怪的是,许多GLP-1似乎能够发挥作用的器官里,并没有多少GLP-1R的表达。研究团队猜测,大脑可能参与其中。这种猜测基于两点原因:GLP-1R在大脑中丰度很高,而且大脑和免疫系统与身体的各个器官都在保持信息交流。

在这项研究中,研究团队通过向小鼠注射细菌细胞壁成分来诱导脓毒症,这是一种全身广泛的炎症,会导致器官损伤。值得注意的是,GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)可以减少炎症,但只有当大脑中的GLP-1R不受时才能做到这一点。当小鼠大脑中的GLP-1R被药理学上抑制或基因敲除时,GLP-1RA减少炎症的能力就丧失了。

具体来说,GLP-1R激活可以减轻多Toll样受体激动剂对血浆因子 (TNF- )的诱导作用,这些作用不是由或内皮细胞中的GLP-1R介导的,而是需要系统中的GLP-1R。在微生物诱导的脓毒症模型中,GLP-1RA同样需要大脑中的GLP-1R来减轻与脓毒症相关的有害反应(包括恶心、低体温、全身炎症和肺损伤)。从机制上讲,GLP-1R激活通过 1-能受体、 -阿片受体和 -阿片受体信号通路导致TNF- 的减少。这些研究数据扩展了脑-免疫网络的新兴概念,并提出了一种新的肠-脑GLP-1R轴来抑制外周炎症。

Daniel Drucker教授表示,这项研究结果首次证明了存在一个GLP-1-大脑-免疫轴,它可以独立于体重减轻而控制全身炎症,甚至在缺乏GLP-1R的外周器官中也是如此。

当然,这项工作还远未完成。研究团队正在努力确定与GLP-1相互作用的大脑细胞。他们还研究了各种炎症小鼠模型,包括心脏病、动脉粥样硬化、肝脏和肾脏炎症,以确定GLP-1在这几种疾病中的有益作用是否确实通过大脑介导。

Daniel Drucker教授表示,了解GLP-1如何抑制炎症可能会为减少与2型糖尿病和肥胖相关的并发症开辟新途径。而Science将GLP-1类药物评为2023年年度十大科学突破之首,凸显了GLP-1不断扩大的临床影响,以及基础科学发现不断改善人类健康的巨大潜力。

尽管GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)除了减肥外还有很大的潜力,但它们引发的问题比它们解决的问题更多。Daniel Drucker教授及其团队一直坚持不懈地努力揭示这些药物的作用机制,而这项最新研究深化了我们对代谢和调节代谢的复杂的大脑-免疫网络的理解。

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