一年可导致百万人死亡！《自然》：传染病“头号杀手”迎来全新治疗曙光

来源：学术经纬 2025-06-21 08:48

结核病是一项严峻的全球健康挑战，也是全球传染病致死的 头号杀手 。相关统计数据显示，2023年，全球新增结核感染病例就达到了约1080万，死亡人数约125万。尽管目前已有多种结核病治疗药物，但治疗方案需要患者长期服用多种药物，疗程长达6个月甚至更久。这种漫长的治疗过程不仅导致患者依从性差，还容易引发药物不良反应。此外，耐药性菌株的出现也让治疗变得更加困难，显著降低了现有药物的成功率，因此开发新型抗结核药迫在眉睫。

本周，一项发表在《自然》杂志上的研究报道了一种名为JNJ-6640的新型小分子抑制剂。它通过靶向结核分枝杆菌的嘌呤合成途径，实现强大的杀菌活性，并且可长期保持较低毒副作用。这一发现为结核病治疗带来了新的希望。

所有生物体都需要嘌呤来合成DNA、RNA和能量分子（如ATP）。与人类不同，结核分枝杆菌主要依赖从头合成途径（de novo pathway）获取嘌呤，而非依赖回收利用途径（salvage pathway）。这使得嘌呤合成途径成为抗结核药物开发的理想突破口。

在嘌呤的从头合成途径中，第一步是由PurF酶催化完成，同时该过程也是整个嘌呤合成途径的限速步骤。因此，抑制PurF酶将阻断后续所有嘌呤核苷酸的合成，从而影响细菌的DNA复制、能量代谢等基本生命活动。

为了寻找合适的抑制分子，研究团队对一个包含4924种化合物的分子库中进行了筛选，并找到了一种候选的先导化合物JNJ-7310。随后，进一步优化得到了JNJ-6640，该分子不仅能破坏PurF酶的功能，还表现出了显著的抗菌活性。

▲JNJ-6640结构示意图（图片来源：参考资料[1]）

在后续实验中，研究追踪了JNJ-6640处理下结核分枝杆菌的变化。结果显示，经过JNJ-6640处理6~10小时后，细菌的生长陷入了完全停滞。随着时间的推移，约一半数量的细菌发生裂解。即使去除药物并补充生理浓度的嘌呤混合物，细菌也无法恢复生长，这表明JNJ-6640具有持久的杀菌后效应。

为了更好地保证JNJ-6640在体内持续发挥作用，研究者研发了一种基于水悬浮液的长效注射（LAI）剂型。单次注射1500 mg/kg的LAI制剂可在小鼠体内维持有效浓度长达4周，且未观察到明显毒性。与对照组相比，经过JNJ-6640治疗的小鼠肺部细菌负荷显著减少，并且在长期感染环境下持续对细菌实现抑制效果。

图片来源：123RF

值得期待的是，JNJ-6640与现有抗结核药物展现出良好的协同效应。在体外和动物实验中，用JNJ-6640替代标准方案中的利奈唑胺，可获得与标准方案相当的杀菌效果。并且JNJ-6640的毒性要低于利奈唑胺，因此有望成为减少药物毒副作用的新选择。

新研究发现的JNJ-6640不仅代表着一个有前景的候选药物，更开辟了一条全新的结核病治疗路径。随着进一步优化和临床开发，这类药物有望为全球结核病防控做出重要贡献，特别是为耐药结核病患者带来新的希望。

参考资料：

Lamprecht, D.A., Wall, R.J., Leemans, A. et al. Targeting de novo purine biosynthesis for tuberculosis treatment. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09177-7