今天核酸药物先驱ISIS宣布其PTP1B反译核酸药物

今天核酸药物先驱ISIS宣布其PTP1B反译核酸药物，ISIS-PTP1B，在一个糖尿病二期临床实验中显着改善糖化蛋白水平并降低体重。在这个92人的实验中，用药组比对照组在36周多降低0.5%的HbA1c。ISIS-PTP1B据称也显着降低体重，但ISIS没有提及这个指标和安慰剂组的比较。至于安全性据说ISIS-PTP1B耐受性不错，但没有具体数据。
ISIS的含糊其辞令投资者相当不满，其股票因此下滑5%。Street.com的分析师AdamFeuerstein指出ISIS的报道数据不少不是事先设定的实验终点，而事先设定的实验终点却没有提及。比如原定HbA1c的测定是在第27周而不是第36周，而原定第38周的安全性数据也仅以耐受不错一笔带过。RNA药物通常有一些严重副作用，这对慢性病如糖尿病来说可能是致命的缺陷。这种先开枪后画靶子的做法通常只能适得其反，不知为何生物制药公司总是乐此不疲。
抛开所有这些疑问今天的实验还是有重要历史意义的。遥想当年，PTP1B如同今天的PD-1，乃是万千宠爱于一身的超级热门靶点，几乎所有从事代谢疾病的公司都有这个项目（在90年代末意味着所有大药厂)。当时PTP1B被认为是高度确证的靶点，因为在基因剔除技术还不是很普遍的年代有两个实验室独立发表了PTP1B剔除小鼠的代谢改变，都表明抑制PTP1B可以改善糖代谢和胰岛素敏感程度。这在当时是鹤立鸡群的，极少有其它靶点有这样的数据支持。
遗憾的是作为一个磷酸酶PTP1B的成药性很差，几乎所有真正的PTP1B抑制剂都口服不吸收，也无法透过细胞膜，最后大家不得不纷纷退出这个领域。只有一个惠氏的化合物进入二期临床，后来证明不是真正的PTP1B抑制剂，其降糖作用来自PPAR激动剂活性，而这正是昨天讲到的ETC1002被FDA限制的原因，所以那个化合物最后也无疾而终。
这个无法用小分子药物调控的蛋白成了RNA技术施展拳脚的理想去处。ISIS早在2000年就有了PTP1B的反译核酸药物，并以5000万美元卖给默克，作为临床前资产收购当时这是非常大的手笔。后来不知什么原因默克又把这个产品退还给ISIS。ISIS也真是执着，十几年来一直没有放弃这个产品。今天的实验尽管还存在诸多疑问，但至少看到了一些疗效信号。这不仅显示RNA技术在调控小分子药物无法触及的细胞内蛋白靶点的独特潜力，也表明开发磷酸酶这类早就令制药工业垂涎三尺的重要调控蛋白有可能进入可操作阶段。在批判ISIS报道数据耍赖的同时也应该为他们这种锲而不舍的精神点赞。(生物谷Bioon.com)
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