药物筛选技术变迁对全球医药市场的影响

　　尽管药物研发的花费逐年增加，但真正进入到市场的新产品数目并没有相应见长。这使得一些制药公司不得不重新考虑该以什么样的方式来筛选新药，同时，考虑是否应该直接介入到研发的全过程。

　　上世纪90年代中期之前，新药发现的方式主要是通过高通量筛选（HTS）。高通量筛选被视为原先各种繁重的体外和体内药理活性试验的合理替代，也就是严重依赖机器人对液体处理装置、自动化检测设备和计算机控制来研究新分子和感兴趣生物靶标之间的相互作用。与高通量筛选相匹配的是采用所谓的组合化学方法。

　　组合化学方法排除了对单个化合物进行研究的传统方法，而代之以同时研究数百甚至数千个实验室合成并储存在巨型库内的化合物。组合化学方法的出现，催生出一些新公司的诞生，这些公司唯一的使命就是创建组合库，然后转让给药物发现公司，供这些公司对感兴趣的靶标进行筛选。

　　因此，如果没有高通量筛选技术，就不可能筛选数目如此巨大的化合物，高通量筛选的应用进一步推动了研发过程中其他一些方面的进展。

　　高内涵药物筛选本质上是一种药物发现的简化方法，但它对了解一个特定的分子是否与一个特定的受体或酶存在相互作用可能十分有效。例如，受体和酶不能孤立存在，但它们是细胞内反应和相互作用复杂环境的一部分，高内涵药物筛选通过使用活细胞作为药物发现的基础来解决这个问题，因此，这种技术的另一个名称是细胞基筛选。

　　高内涵药物筛选的明确特性是，不是观察候选药物在特定的时间瞬间对单一靶标的作用，而是使用单一的仪器能在一个空间和时间范围内追踪若干细胞内过程。

　　这些过程涉及细胞内蛋白质的变化，如G-蛋白偶联受体（GPCR）信号传导、激酶介导信号传导和离子通道信号传导。例如，GPCR激活能激发它们进入细胞。如前所述，这个过程是可视的，因而，提供了一个特定候选药物效率的客观衡量。

　　高内涵药物筛选目前面临的一个主要问题是，由于它是一种以影像为基础的技术，所以能产生大量的数据。例如，一个单一的实验可产生高达10TB［万亿字节；1TB=1000GB］数据。

　　目前，供应商正在开发能处理PB级（1PB=1000TB）数量数据的仪器，所有这些数据必须处理并储存，显然，这要求高内涵药物筛选要有巨大的计算能力。当然还有其他许多的挑战，如需要开发新的方法来测量有特别兴趣细胞类型（例如免疫系统细胞）的过程。

　　尽管如此，高内涵药物筛选的优点似乎胜过其缺点。最显著的优点是，与传统测定相比，它获得的有用信息更多。高内涵药物筛选数据的空间和时间组成意味着它比传统HTS研究所得的一维数据更具生物学意义，并可从中得出细胞形态学变化的关系。

　　高内涵药物筛选另一个重要的吸引力是它的经济性，尤其是在目前全球金融危机下，这是一个重要的考虑因素。它可以用传统方法低得多的成本来获得大量信息。

　　此外，高内涵药物筛选还能用于在发现过程早期产生关键性的毒理学数据，有助于对候选药物开发的先后排序和尽早剔除有毒性问题的化合物，减少随后动物试验的需求，因为高内涵药物筛选是以全细胞研究为基础，所以，它能产生只能由全动物实验提供的数据。