IVD专利布局与维权—Sequenom无创产前检查美国专利被判无效

作者：吴丰江/赛恩倍吉科技顾问有限公司生物医学产业高级顾问
今年6月一场美国联邦法院的判决动摇了整个体外检测(IVD)产业，法院判定利用母体血液中的游离胎儿DNA进行检测的专利无效！
Sequenom，Inc.拥有US6，258，540(US540)专利，并用该专利于2012年3月向美国加州北区地方法院对AriosaDiagnostics，Inc.、Natera，Inc.与VerinataHealth，Inc.等公司提起专利侵权诉讼，Ariosa同样于2012年3月向美国加州北区地方法对Sequenom提出专利无效诉讼，经过一连串的诉讼攻防，最后在美国联邦法院判定Sequenom专利权无效。
法院判定无效的理由是US540专利保护一种人类体内的自然现象，属于不可被专利保护的范围。此判决已在美国引发广大争议，它的影响也开始向外扩散至全球生技医药市场，尤其对以检测「生物标记」为技术主体的IVD产业冲击更大。预估此判决可能造成以生物标志检测疾病的美国专利大量被无效，大幅影响全球IVD产业的研究开发及商业市场发展。
1.知识产权是IVD企业盈利的重要基础
配合个体化医疗发展，生物标志物检测市场规模不断扩大。依据美国联合市场研究(AlliedMarketResearch)机构报告显示，2013年全球IVD市场规模约为533.2亿美元，以2014-2020年的年复合成长率5.34%推估，到2020年市场规模更是高达746.5亿美元，其中亚太地区是增长最快的地区。正因有如此庞大的市场存在，全球不少生技公司纷纷投入研究开发相关产品技术。
以美国无创产前筛检(Non-invasiveprenataltesting，NIPT)为例，前四大规模企业分别是Sequenom、Illumina（2013年收购VerinataHealth）、AriosaDiagnostics和Natera。各家公司为了保全自身的利益，用尽了各种手段，其中专利即是兵家必争之地，各家公司申请了大量的专利，利用诉讼的手段欲迫使对手退出市场，就如同上述Sequenom对Ariosa等公司提起专利侵权诉讼，而Ariosa则对Sequenom的专利提起无效诉讼，双方一路从地区法院缠讼至联邦法院，共花了三年的时间及钜额诉讼费，仅为单一件专利的争议，各方箭拔弩张，战况十分激烈。由此也见，专利布局与维权对于IVD产业而言，不只是表面象征性的商业手段，更是防御产品定价、销售数量、市场份额与盈利的护城河。
2.Sequenom兴起专利诉讼始末
2012年Sequenom称Ariosa等公司侵犯他们公司的US540专利，要求Ariosa停止无创胎儿遗传检测业务，但美国地区法院认为US540专利的权利要求涉及专利适格性的问题而未同意Sequenom的要求。Sequenom上诉至联邦法院，联邦法院发回地区法院二度审理，最后地区法院认为US540保护的范围仅只包含了自然现象(naturalphenomenon)，因此专利被判无效。Sequenom不服结果，再次上诉联邦法院。今年6月，联邦法院维持地区法院判决判定US540专利无效。
US540专利主要保护一种无创检测胎儿遗传疾病的方法，此方法抽取母体血清或血浆样本中游离的胎儿父系遗传DNA，并进一步放大。传统的产前检测，例如羊膜穿刺，对母亲与胎儿有一定程度的风险，其它检测方法取得的母体血液样品则是直接丢弃。因此，US540专利最大的贡献就在于发现存在母体血液中游离的胎儿DNA，并利用PCR等基因放大与侦测技术，检测胎儿的遗传疾病，而且不仅提高检测准确率更大幅降低了风险。但，就如任何一位生技领域的从业人员所能想象，母体血清中存在有游离的胎儿DNA是一种再自然不过的现象，所有怀孕的妇女皆是如此。而问题就在于，专利能否保护单纯的自然现象，而US540专利又是否保护除了自然现象以外的其它创新？
早前美国最高法院知名的Myriad案(注1)以及Mayo案的判例(注2)，大大地影响了这次Sequenom案件的判决理由。联邦法院认为US540专利尽管在权利要求的内容上加入了DNA的放大的步骤(即透过PCR方法广增DNA)以及侦测特定遗传疾病，仍然没有改变它保护自然现象的本质，况且DNA放大的步骤与检测疾病的方法早就是生技领域习知的，US540专利并没有在这些方法上有任何突破，因此该专利被判无效。联邦法院更补充说明，即便US540专利对于产前检测有极大的贡献，仍然没有改变US540专利单纯的独占了自然现象一事，而且该专利内容是属于重大的发现而不是创新的发明。结局如你我所知，Sequenom的无创产前检测产品失去了关键专利保护。
3.IVD市场前途无「量」或前途无「亮」？
近年来有关IVD的专利无效诉讼结果连续发布，Myriad案、Mayo案，以及Sequenom案都造成知名企业的关键专利被宣判无效。这些案件涉及的专利，都有共通的特点：1)都是利用"生物标志"(或自然代谢物)检测疾病、2)检测方法的目标都属于"自然现象"，以及3)检测的方法步骤皆无创新之处。现下，研究单位即便发现了新的生物标志也不能申请专利保护标志本身，必须连同创新的实验方法步骤或仪器试剂等一并写入权利要求中，才有可能取得美国专利权。此一系列判决，可能影响投入生物标志研究的意愿，而失去专利权保护的IVD市场则可能出现大量的生技公司抢食同样一块饼。IVD产业是否前途无「量」或无「亮」，值得关察。
美国法院判决的影响力势必横跨其他国家或区域，目前以生物标志为主体的IVD相关专利有关美国法院判决一面倒地认为其不具可专利性。但，专利有关规范与时变迁、与时俱进本是常态，每半年一小变，每三年一大变，亦为正常可能现象，美国法院未来是否会推翻目前见解与认定，亦值关注。值得一提的是，就在本文撰写期间(今年8月)，Sequenom向联邦法院提起了联席判决申请，要求重新审查。
目前中国IVD产业科研与制造工艺已达到一定水平，开始跨足全球市场争取庞大商机。为最大化国内外市场利益，建议企业须持续关注与IVD产业有关知识产权重要诉讼案件之发展，依据法令实务调整知识产权布局与申请，另亦可善用被宣告无效专利于研发与市场，可抢市且不侵权，另外，企业应同步检讨既有专利布局组合是否受到法院判决的牵连，确保企业资源投入于可被专利保护标的，以免虚掷。
注1：即BRCA1/BRCA2基因专利被无效一案，BRCA1/BRCA2基因即是美国女明星安吉丽娜·朱莉进行双乳切除手术的主因。
注2：检测6-TG化合物在人体中的代谢产物，并用来调整给药的方法专利。
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