Forum精神分裂药物Encenicline三期临床失败

26日美国生物技术公司ForumPharmaceuticals宣布其精神分裂药物、alpha7尼古丁乙酰胆碱受体部分激动剂Encenicline在两个精神分裂三期临床失败。在共有1500人参与的试验中虽然Encenicline安全性和耐受性很好，但在疗效上未能达到试验一级终点（精神分裂病人认知功能的改善）。Forum认为安慰剂对照组的良好表现是试验失败的原因。Encenicline的阿尔茨海默病试验因为胃肠副作用已被FDA叫停，今天Forum宣布将裁员175名雇员中的77人。
ForumPharmaceuticals前身为EnVivoPharmaceuticals，2014年因为EnVivo不够响亮改为现在的名字。当时CEO说Forum是大家讨论、分享思想的地方，更能体现他们合作创新的精神。Forum是个私营公司，主要投资者只有一家，但他们的投资风险却相当大。Encenicline是alpha7离子通道的部分激动剂，这在药物化学上非常难。而Forum关注的疾病为阿尔茨海默病和精神分裂，都是新药开发的重灾区。凭借单一投资者以如此复杂机理征服世界最大疾病无疑是非常冒险的。
精神分裂有几个主要症状，其中包括认知功能障碍。传统的精神分裂药物控制阳性症状（如幻觉）效果较好，但对阴性症状（如生活缺乏动力）和认知功能几乎无效。认知功能障碍也是阿尔茨海默病的主要症状，所以Forum进军这两个同病相怜的领域也不奇怪。但是这两个疾病也都是以开发失败率高而着称。Encenicline在阿尔茨海默病二期临床显着改善认知和生活功能并达到所有试验一级、二级终点，但因为胃肠副作用被FDA叫停。今天在精神分裂的失败令Forum的生存更加前途未卜。
这两个疾病也都是多机理疾病。虽然阿尔茨海默是一个人，但以他命名的疾病可不一定是一个疾病。精神分裂更加复杂，据我所知在基因分析如此发达的今天仍然没有任何单一基因和精神分裂可靠地联系在一起。所以像alpha7离子通道这样的靶点多数通过动物实验确证。但是精神分裂几乎是一个人类特有的疾病，动物模型很难能模拟这个复杂多样的疾病。即使改变某些蛋白功能能在动物产生类似精神疾病症状，但是反方向调节该蛋白功能能够改善疾病的可能非常小。另一个以alpha7为核心技术的Targacept已经在阿尔茨海默、儿童多动症、抑郁、精神分裂症、膀胱过动症等8个领域实验失败，市值一度比现金储备还低。
但是这两个疾病的确是对人类最主要的健康威胁，所以我们应该为Forum的冒险投入点赞。精神分裂确实复杂，但其它主要疾病同样复杂。肿瘤免疫疗法是我们基础研究进步的结果还是我们尝试了足够多的疗法而歪打正着？尽管我们希望这些颠覆性进展是建立在牢固的基础研究之上，但我看运气依然占有很大成分。同样虽然精神分裂十分复杂，但是如果制药工业按肿瘤的投资力度攻打精神分裂，找到颠覆性新药的可能性未必低于找到新的免疫疗法。但现在这个领域几乎没有任何研发活动，唯一新颖药物是罗氏的GlyT抑制剂Bitopertin。药监（如BTD）和支付政策无疑对新药投资起了重要导向作用。
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