含致癌物质 华海药业召回国内外缬沙坦

　　医药网7月24日讯　近期医药行业黑天鹅频出，在长生生物的“疫苗事件”引发关注的同时，华海药业的“毒素门”事件仍在继续。7月中旬，因原料药缬沙坦检出极微量基因毒性杂质而在欧洲和美国相继召回相关产品时，华海药业“毒素门”也在国内爆发。上市公司哈三联公告召回使用华海药业缬沙坦原料药生产的缬沙坦分散片。

　　7月23日晚间，华海药业发布澄清公告称，公司是在符合法规标准的前提下合规生产缬沙坦原料药。对于国内市场的情况，华海药业称，从防范风险的角度考虑，公司决定主动召回在国内外上市的缬沙坦原料药。公司缬沙坦制剂尚未在国内上市，公司与国内相关客户共同决定主动召回使用华海药业缬沙坦原料药生产的在国内上市的缬沙坦制剂产品。

　　昨日，华海药业暴跌8.43%，收报19.54元。

　　华海药业的缬沙坦原料在国内有销售

　　7月5日，欧洲药品管理局（EMA）发布召回公告称，华海药业在提供给欧洲市场的部分缬沙坦制剂的原料药中意外发现杂质N-亚硝基二甲胺（NDMA），该杂质N-亚硝基二甲胺（NDMA）被归类为可能的人类致癌物。而后德国、意大利、芬兰、美国等多国相继召回含有华海药业提供的缬沙坦原料药的制剂。

　　7月7日，华海药业公告称，“目前公司缬沙坦制剂在国内尚未上市销售。”并称，缬沙坦主要用于治疗轻、中度原发性高血压。目前公司缬沙坦原料药主要销往北美、欧洲、印度、俄罗斯和南美等市场。2017年度，公司缬沙坦原料药销售金额为人民币32832.84万元。

　　很多人忽略了，这里指的是“缬沙坦制剂”（药物成品），而事实上，华海药业的缬沙坦原料（制药成分），在国内有销售。

　　哈三联7月15日晚间公告称，公司使用华海药业缬沙坦原料药生产的缬沙坦分散片2017年及2018年一季度销售收入金额分别约为1713.29万元及386.23万元，销售收入占营业收入的比例分别约为1.49%及0.82%。

　　哈三联正召回 华海：召回国内相关制剂产品

　　7月16日，哈三联回复新京报记者称，公司已经在着手做召回缬沙坦分散片。

　　7月23日，哈三联方面告诉新京报记者，“我公司缬沙坦分散片销售市场在中国境内，尚未在国外上市销售。”并再次强调，“公司在获悉华海药业通知后，为切实保障公众用药安全，公司依照国家《药品召回管理办法》（局令第29号）相关规定的要求，已实施召回使用华海药业缬沙坦原料药生产的缬沙坦分散片的相关工作，将风险降至最低。”召回工作由哈三联与经销商共同完成，目前正在有序进行。

　　除了哈三联，中国市场上是否还有使用华海药业的缬沙坦原料的企业未召回？

　　7月16日，新京报记者致电华海药业，了解在中国市场上是否还有其他企业使用华海药业的缬沙坦原料，对方回应称，“我们跟所有的合作客户都签订有保密协议，没有办法透露其他企业的信息。这些企业我们都已经正式告知，他们后面陆续会有公告出来，这个我们现在没有办法直接透露他们的名字。”

　　对于国内市场的情况，华海药业7月23日称，从防范风险的角度考虑，公司决定主动召回在国内外上市的缬沙坦原料药。公司缬沙坦制剂尚未在国内上市，公司与国内相关客户共同决定主动召回使用华海药业缬沙坦原料药生产的在国内上市的缬沙坦制剂产品。

　　追问

　　依托华海技术 新三板子公司或受牵连？

　　受华海药业“毒素门”影响的，除了购买华海药业缬沙坦原料的企业，还有其新三板子公司——长兴制药。

　　公开资料显示，截至2017年末，华海药业持有新三板公司长兴制药1950万股股票，持股比例为65%，为长兴制药控股股东。

　　2015年12月22日在新三板挂牌的长兴制药，主营业务是冬虫夏草深层发酵技术产品、胶囊制剂系列产品的生产，生物酶法催化医药中间体系列产品的生产、销售。

　　长兴制药2017年年报中显示，公司中间体销售收入同比增加261.22%，是由于长兴制药加大与华海药业产业链合作，以酶催化合成替代化学合成方法，扩大了与华海药业的产品合作领域，从而大大增加该类产品销售所致。

　　此外，年报还显示，长兴制药准备配合华海药业提出的十三五经营目标和公司分解目标，初步确定公司发展的总体战略和财务战略；将合理利用华海药业品牌优势和完善的销售网络平台，大力发展大健康绿色产业和生产酶催化产业。

　　在2016年3月，国务院办公厅发布的《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》。复方甲氧那明胶囊是公司的主要产品之一，需要与原研药在药学等效性（PE）、生物等效性（BE）和治疗等效性（TE）等方面达到一致性评价，面临自首家品种通过一致性评价后，同品种未在3年内完成一致性评价的，则不予再注册的风险；以及未在全国前3家通过一致性评价的同品种将取消招标采购资格的风险。

　　当时，长兴制药以公司控股股东华海药业为技术依托，首先确定参比制剂，认真调研，多渠道收集同品种厂家工作开展信息。其次，选择合理评价方法对处方和工艺进行研究对比调整，适时开展仿制药评价工作，确保药品获得一致性评价通过。

　　对于公司是否会受华海药业“毒素门”事件影响，记者向长兴制药发去采访邮件，截至发稿尚未回复。（林子）

　　观察

　　华海曾涉数据作假 450万研发费用打水漂

　　实际上，华海药业早在3年前就曾涉嫌弄虚作假。

　　2015年11月11日，原国家食药监总局发布公告称，在对部分药品注册申请进行现场核查时，发现8家企业11个药品注册申请的临床试验数据存在擅自修改、瞒报数据以及数据不可溯源等涉嫌弄虚作假问题，决定对其注册申请不予批准。

　　上述名单包括浙江华海药业股份有限公司申报的坎地沙坦酯片。

　　当时，华海药业发布声明称，公司申报的坎地沙坦酯片药物临床试验机构为广州市精神病医院，合同研究组织为广州博济医药生物技术有限公司。坎地沙坦酯片主要用于治疗原发性高血压。

　　公司于2010年4月30日按化学药品第6类向国家食品药品监督管理总局提交了坎地沙坦酯片4mg和8mg的注册申请，该药品获得国家药监局批准进行药物临床试验的批件。

　　截至注册申请不予批准时，该药品已累计投入研发费用约450万元。

　　当年7月22日，食药监总局下发《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，明确指出，将对核查中发现临床试验数据真实性存在问题的相关申请人，3年内不受理其申请。换言之，涉假企业很可能面临长达三年的“禁令期”。

　　当年11月30日，华海药业发布公告称，公司撤回8个药品的申请注册，其中就包括缬沙坦片，这款药品是化学药品6类，该药品适用于治疗原发性高血压，此前公司按化学药品第6类向国家药监局提交了缬沙坦片80mg和160mg的注册申请。

　　公司称，缬沙坦片已经在欧美批准并规模化上市销售，公司将按照《国家药监局关于药品注册审评审批若干政策的公告》（2015年第230号）中的相关规定转报国内注册。公司已经组建专业团队负责公司在欧盟、美国上市的产品转报国内注册；对正在欧美申请注册的产品在国内进行同步申请注册并向国家药监局药品审评中心提出加快审评的申请。同时公司将开展仿制药质量和疗效一致性评价工作，加快公司质量、疗效确定并与原研产品质量、疗效一致的药品尽快在国内上市的步伐。

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