缬沙坦事件持续发酵，全球范围内尚无确定标准

　　医药网8月13日讯　继前段时间华海药业缬沙坦原料药事件后，珠海润都制药股份有限公司生产的缬沙坦原料药又遭到韩国、中国台湾媒体质疑。8月7日，海外媒体也曝出了关于“韩国降压药检出致癌物，原料来自珠海厂商”的报道。报道称，这是又一中国制药原料被检出含有致癌物。事实是否如此？

　　针对此事件，珠海润都制药股份有限公司（以下简称润都制药）昨日发出澄清公告。

　　公告表明：“我公司从未在韩国注册Valsartan（缬沙坦）原料药，亦未向韩国市场销售过缬沙坦原料药。公司按合同要求仅向韩国市场销售缬沙坦原料药的原材料（即原料粗品），韩国企业必须经过后续的生产工序（尚无法得知该公司在韩国注册的工艺），最终生产出缬沙坦原料药上市销售。”

　　润都制药是韩国某原料药生产企业的原料粗品供应商。据韩国食品医药安全厅（MFDS）8月6日公布的消息，韩国官方实际抽查检测的样品为韩国企业生产的缬沙坦原料药，并非抽检润都制药的原料粗品。

　　润都制药相关负责人认为，报道中宣称的内容“这是又一中国制药原料被检出含有致癌物”严重失实，误导社会公众。

　　各国和地区逐步出台新标

　　采访中，记者了解到，缬沙坦原料药事件在台湾地区也在持续发酵。起因在于，8月2日，台湾地区监管部门新公布了N-二甲基亚硝胺（以下简称NDMA）杂质限度值（不得超过0.1ppm）。考虑到台湾尚有输入其它来源的缬沙坦原料药，“台湾食药署”进行了全面排查，华海药业、天宇股份、润都制药等多家企业生产的缬沙坦原料药被检出NDMA不纯物。

　　考虑到产品的安全性问题，目前，生达制药公司决定自主预防性下架回收含有该成分的四项药品，暂时停止上述药品生产。

　　据了解，润都制药销售给生达制药公司缬沙坦的生产工艺于2014年获得台湾地区“食药署”批准。

　　润都制药发布的公告称，“截至2018年8月2日，我公司销售给生达制药公司的缬沙坦原料药，按现行标准检测合格后才用于缬沙坦制剂产品的生产。至于缬沙坦中含有极微量的NDMA杂质，经调查，该杂质系缬沙坦生产工艺产生的固有杂质，含量极微，且就业内采用的相同生产工艺而言，具有共性。”

　　另外，事件发生后，润都制药对公司生产的373批次缬沙坦原料进行了自检，检验方法的定量限为0.08ppm【（定量限：可以准确检验出的 NDMA 最低量），该数值远低于EMA 暂定参考限定值 0.3ppm】，同时委托第三方检验机构抽取了连续3个批次送检，结果均低于限定值0.3ppm。

　　科学探索未知杂质

　　实际上，NDMA是华海药业在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估过程中，发现并检定出来的一未知杂质。NDMA是按照现行注册工艺生产过程中产生的意料之外的微量杂质。在华海制药缬沙坦原料药事件发生之前，全球各国药品监管机构均未对该杂质提出过检测要求。

　　据了解，关于基因毒性杂质的控制指南“ICH M7”2010年被 ICH（国际人用药品注册技术协调会） 管理委员会正式提出，于2013年定稿，这才逐步引起医药业的重视。今年7月11日，华海药业收到 EMA 所属机构欧洲药典委员会（EDQM）的技术交流函件，表示会对 NDMA 杂质的毒性进行进一步的评估。

　　目前，按照 ICHM7的要求，将缬沙坦中该杂质的可接受限度指标暂定为0.3ppm，由于 EMA 尚在进行进一步的评估研究，尚未确定最终的可接受限度指标。7月29日，国家药监局发布信息，根据毒理学数据推算NDMA的每日最大摄入限量为0.1μg，相当于 EMA 暂定参考限定值0.3ppm（按每日服用320mg 缬沙坦计算）。8月6日，韩国发布了缬沙坦中NDMA限度标准，也为0.3ppm。

　　药物中未知杂质能否检出主要依赖于人类的认知水平，以及检测手段的发展水平，而对基因毒性杂质的研究是一个逐渐深入的过程。

　　华海药业在日前发布的公告中也指出，关于缬沙坦原料药从最初的叠氮残留研究，到后期的溴化物系列杂质的残留研究，再到NDMA 的发现和检定，鉴于当时的研究和认知水平，基因毒性杂质研究是根据潜在基因毒性警示结构指南开展的，在起始物料、中间体、主成分、主反应副产物及直接使用的试剂这条主线上使用业界通行的排查、检测手段进行风险评估和控制。

　　另外，由于NDMA是工艺过程产生的，且在产品中残留量极微，按照当时注册批准的分析方法无法检出，也就无法对该基因毒性杂质进行针对性的控制。因此，NDMA 这个杂质是随着产品科学认知深入、科学技术的发展以及检测手段的提升而新发现的。

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