曾获艾伯维领投的CAR

Phio Pharmaceuticals Corp.(纳斯达克：Phio)，一家基于其专有的“自我递送”RNAi (Self-delivering RNAi，sd-rxRNA)医治平台开辟下一代免疫医治的生物技巧公司，近期宣告与Carisma Therapeutics停止一项研讨协作，评价其自传递RNAi化合物协同润饰Carisma嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）的潜力。

Phio办法的特殊之处在于应用sd-rxRNA复合物停止离体处置，该进程缄默了免疫细胞中症结的免疫克制受体基因的表达，从而加强这些细胞的免疫功效，作为一种新的过继细胞疗法，用于癌症医治。

就在上个月（2019年8月15日），Phio Pharmaceuticals和德国情况安康研讨中间（Helmholtz Zentrum München）杀青协作，开辟其“自我递送”RNAi (sd-rxRNA？)平台在T细胞和NK细胞过继细胞疗法中使用的新靶点。

Phio Pharmaceuticals总裁兼首席履行官Gerrit Dispersyn博士表现：“我们十分快乐能与Carisma Therapeutics团队协作，这是我们第一个将巨噬细胞使用于免疫医治的协作。经过将Carisma的应用CAR-M停止过继细胞医治的共同办法与我们的“自我递送”RNAi 技巧相联合，愿望在我们的平台之间展现潜在的协同感化，使我们可以在将来为患者带来新的和改良的过继细胞疗法。在此配景下，我们的总体计谋是生成靠得住的数据，以验证我们的平台能武装普遍的免疫细胞从而对立。”

sd-rxRNA结合CAR-巨噬细胞

近年来基因工程技巧的成长使把持人类免疫细胞医治癌症成为能够。设计表达肿瘤辨认受体的T细胞在血液恶性肿瘤中表示出了明显的胜利，但这些成果尚未转化为实体肿瘤。以CAR-T细胞为例，初步的临床研讨标明，因为肿瘤微情况的性质，其在实体肿瘤中的感化无限。以T/NK/巨噬细胞细胞为根底的过继性细胞转移(ACT)免疫医治办法中碰到的一个配合挑衅是须要找到一种克制免疫克制旌旗灯号的办法，而该旌旗灯号普遍存在于免疫克制性微情况中。

克制免疫细胞的这种克制将许可更无效的抗肿瘤反响，即为进步免疫细胞的抗肿瘤效率供给了一条有远景的门路。Phio公司经过RNA搅扰(RNAi)的力气在免疫细胞的反省点RNAs翻译成卵白质之前毁坏该特定的RNAs来下调免疫反省点的调控程度，从而改良免疫效应细胞的功效，进步免疫效应细胞的顺应性和耐久性，添加其对细胞的辨认和免疫医治敏理性，将免疫效应细胞酿成一把强力的兵器去进击癌症。这个思绪曾经使用于T/NK细胞疗法在实体瘤的开辟中。

而此次与巨噬细胞的联合或许是一种更强的组合。巨噬细胞是后天性免疫的症结效应细胞，而且具有弱小的吞噬感化。浸润在肿瘤组织中的巨噬细胞称为肿瘤相干巨噬细胞(TAM)，是存在于肿瘤微情况中最为主要的免疫细胞，约占肿瘤间质免疫细胞总数的50%以上，具有既杀伤肿瘤又增进肿瘤发展的双重感化，在恶性肿瘤的产生成长、侵袭转移、免疫回避及其血管和淋巴管生成等进程饰演着非常主要的脚色。是以，绝对于T细胞和NK细胞，巨噬细胞能够在免疫克制性微情况中更轻易浸润，这也是它用于实体瘤的优势地点。

巨噬细胞经过“别吃我”旌旗灯号甚至是吞噬医治性PD-1抗体来完成肿瘤的免疫逃逸，基于此也开辟出了多项“策反”巨噬细胞的免疫疗法（次要是各类抗体）。Carisma Therapeutics由宾夕法尼亚年夜学几位明星迷信家结合开办，他们以一种分歧平常的方法挑衅实体瘤：CAR-巨噬细胞(CAR-M)。该公司于2018年6月27日完成了由AbbVie Ventures(艾伯维)和HealthCap领投的5300万美元的A轮融资。

与CAR-T的概念类似，Carisma Therapeutics筹划从肿瘤患者身上提取巨噬细胞，经过基因工程的办法，使其表达可以特异性辨认肿瘤抗原的CAR，使巨噬细胞辨认、杀伤、吞噬肿瘤细胞，将肿瘤抗原呈递给T细胞，激活T细胞，完成杀伤。

与其他免疫细胞分歧，Carisma的CAR-M联合了一系列能胜利医治实体瘤的症结特点：

能募集并进入实体瘤TME（微情况）

在恶性实体瘤情况中生活的才能

能在存在免疫克制因子的情形下保持抗表型

选择性毁坏癌细胞的才能

经过呈递被吞噬的物资来激活顺应性免疫反响的才能

“转移性实体不断是工程化细胞医治的难题。我们基于基因工程巨噬细胞的平台技巧，为这种疾病形态供给了一个共同的机遇。”Carisma的结合开创人兼副总裁Michael Klichinsky博士说，“我们很快乐能与Phio协作，评价sd-rxRNA介导的基因缄默，这具有加强巨噬细胞免疫医治的潜力。”

“克制部分肿瘤免疫克制依然是医治癌症的一个严重挑衅，”Phio Pharmaceuticals的首席开辟官John A. Barrett博士表现，“巨噬细胞是自然免疫零碎的前哨细胞，在年夜多半实体肿瘤中年夜量集合。将Phio的基因缄默技巧与Carisma的CAR-M技巧相联合，有能够加强巨噬细胞的抗肿瘤活性，并能够进一步向免疫安慰表型倾斜，加强对肿瘤细胞的杀伤感化。我们信任我们可以应用这两种技巧将冷变热，并最终改良患者的预后。”

将来可期

Phio Pharmaceuticals与多家公司和学术机构树立协作关系以验证其sd-rxRNAi技巧可以进步T细胞、TILS、NK细胞和树突状细胞对立肿瘤的活性。今朝，sd-rxRNA化合物正用于开辟靶向PD-1、TIGIT和其他实体的受体。同时Phio公司也不断在推动sd-rxRNAi办法进入临床试验的筹划，因为市场的宏大须要，无望成为市场的症结介入者。

而巨噬细胞因为其引诱肿瘤部位免疫克制的主要机制，近年来成为免疫医治中过继细胞疗法的又一主要偏向。在这一范畴规划和摸索也曾经拉开帷幕，例如，MaxCyte公司基于其特有的CARMA自体细胞医治平台，应用mRNA非病毒技巧来设计外周血单核细胞(PBMCs，巨噬细胞的前身)，使其表达针对癌细胞的CAR。基于这一技巧的医治实体瘤的CAR细胞疗法（MCY-M11）在客岁7月已被同意开端(NCT03608618)。

我们等待此次Phio Pharmaceuticals和Carisma Therapeutics的协作能推进巨噬细胞调理的癌症医治的成长，同时也等待sd-rxRNAi技巧能助T/NK/巨噬细胞冲破免疫细胞疗法的局限性，获得更年夜的停顿！(100yiyao.com）

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