解密癌细胞的“逃走特技” 基因渐变之外还有这种办法！

汗青上有名的魔术年夜师哈里·胡迪尼（Harry Houdini）最拿手的特技就是“逃走戏法”，他可以从任何手铐、绳子、保险柜等约束中胜利逃走。而癌细胞似乎也是细胞中的“胡迪尼”，无论采取什么类型的疗法，总有一些癌细胞可以逃走疗法的杀伤而东山再起。它们又有什么“特技”可以屡屡逃走抗癌疗法的追杀？近日，Nature Reviews Drug Discovery上揭橥的一篇综述对癌细胞的“逃走戏法”停止了清点。明天药明康德内容团队将联合这篇综述与其它地下资料的内容，为读者引见一下癌细胞的“逃走特技”和我们可以采用的应对战略。

两种分歧的“逃走办法”

在癌症耐药性的研讨中，汗青上最受研发人员存眷的是基因渐变驱动的耐药性。复杂来说，抗癌疗法，尤其是靶向药物，平日经过克制特定靶点的功效来招致癌细胞的逝世亡。而癌细胞可以经过发生基因渐变，招致它们可以绕过靶点被克制的影响，比方在靶点卵白上的渐变招致药物无法再跟靶点联合；或许激活旌旗灯号通路下流的效应子，或许激活替代生活旌旗灯号通路。这些基因渐变能够本来就在很少的细胞中存在，也能够在承受药物医治的进程中发生。带来的成果是携带渐变的癌细胞对靶向疗法发生耐药性。

而近年来的研讨标明，癌细胞在不发生基因渐变的情形下，也可以对靶向疗法发生耐药性。这种“逃走办法”与癌细胞的可塑性（plasticity）相干，有些癌细胞经过在基因表达和方面的改动，改变成为更可以耐受抗癌疗法的形状。这种耐药性的发生方法近年来成为迷信家们研讨的主要偏向。上面我们来看看这种耐药性发生的机制。

药物引诱可塑性（drug-induced plasticity）的机制

承受药物医治后细胞可塑性的分子机制今朝尚未完整说明，不外癌细胞形状的改变进程很能够分为两步：第一步，癌细胞进入一个发展迟缓的药物耐受形态，然后这种细胞进一步从新编程，成为耐药性细胞。

决裂迟缓的细胞的呈现

从对药物敏感的增殖形态改变为发展迟缓、对药物耐受的形态并不是癌细胞的“独门特技”。现实上，这种细胞形态的改动最后在细菌中被发明，在碰到挑衅后可以出现对药物发生耐受，然则发展迟缓的形态。但是在去失落之后，它们又会恢复到增殖形态，而且从新对敏感。这个景象标明耐药的可塑性并不是由基因变更介导的。

风趣的是，在体外实验标明，癌细胞也采取了相似的战略。这种对本来致命药物发生临时耐受才能的癌细胞亚群称为“drug-tolerant persisters”（DTPs），它们最后在非小细胞肺癌（NSCLC）中被发明，尔后在结肠癌、和胶质母细胞瘤中也被发明。与一样，当去失落抗癌药物之后，这些本来对药物耐受的细胞又会生成对药物敏感的细胞，意味着它们的耐药形态是临时的。

进一步的研讨标明，细胞进入决裂迟缓的形态是对药物发生耐受的先决前提，并且这种耐药机制似乎自力于癌症类型和药物类型。这一发明意味着靶向细胞改变为决裂迟缓形态的进程是一种风趣的抗癌战略。例如，在基内幕胞癌（BCC）中，假如迫使对药物发生耐受的迟缓决裂细胞放慢增殖，会让它们从新对Hedgehog（Hh）旌旗灯号通路克制剂vismodegib敏感，招致细胞的逝世亡。

改变为对药物发生永世抗性的细胞形态

这些对药物发生耐受，决裂迟缓的细胞可以经过进一步的从新编程，取得对药物的永世抗性。这一从新编程的进程与和转录变更相干。此外，的微情况和癌细胞的来源能够在抗性形态的发生中也起到主要感化。

调控细胞可塑性的机制

细胞对药物耐受才能的可逆性标明，层面上的从新编程起到了十分主要的感化，最近的研讨也标明，细胞表型的变更与组卵白甲基化的明显改动相干。例如，具有组卵白甲基转移酶功效的EZH2卵白在神经内排泄前列腺癌中高度表达。神经内排泄前列腺癌是一种严重的去势抵御性前列腺癌。这些癌细胞转化成为不依附雄激素受体介导的旌旗灯号通路停止增殖的形状，是以对靶向雄激素旌旗灯号通路的疗法发生耐药性。应用学或许药理手腕在转化为神经内排泄形状的前列腺癌细胞中克制卵白的活性，可以逆转这种细胞表型的改变，恢复它们对药物的敏理性。

值得留意的是，EZH2的高度表达在肺癌小鼠模子中增进肺癌细胞分化为神经内排泄形状，这意味着能够在多种癌症类型中介导神经内排泄表型的分化。

除了以外，名为REST的因子也在神经内排泄前列腺癌和肺癌中介导癌细胞向神经内排泄表型的分化。

调控细胞可塑性的主要转录因子和旌旗灯号通路

迷信家们对癌细胞转录组的剖析发明了与细胞可塑性相干的主要转录因子，个中SOX基因家族中的多个成员在介导药物激发的细胞可塑性方面起到主要感化。个中，在植物实验中，SOX2可以引诱前列腺癌和肺癌细胞分化为神经内排泄表型。而SOX10可以引诱和细胞分化为与神经脊（neural crest）细胞相似的形态，而且对药物发生抗性。