肝癌一线疗法严重冲破！这种免疫组合疗法无望改动医治形式？

罗氏（Roche）宣告，重磅PD-L1克制剂Tecentriq（atezolizumab，阿特珠单抗）与VEGF抗体Avastin（bevacizumab，贝伐珠单抗）联用，在医治弗成切除的肝细胞癌（HCC）患者的3期中到达两个配合次要起点。与尺度疗法索拉非尼（sorafenib）比拟，为患者无停顿生活期（PFS）和总生活期（OS）带来统计明显且具有临床意义的改良。这一停顿是一线医治方面的严重冲破，也展示了抗血管生成药物与免疫疗法联用的宽广远景。

自索拉非尼在2007年获批成为医治早期肝癌的尺度疗法以来，近10年里对肝癌的医治停止不前。但是自2017年以来，肝癌医治范畴取得了一个又一个的立异疗法。明天药明康德内容团队将为读者清点近几年来医治的最新冲破，并解读VEGF旌旗灯号通路与免疫疗法之间的协同感化。

肝细胞癌为何难治？

肝细胞癌（HCC）是招致全球癌症逝世亡的次要缘由之一。据统计，全球每年有超越75万人患有肝细胞癌，个中年夜部门病例呈现在亚洲，简直一半的病例在中国。招致HCC的缘由次要因为乙型或丙型肝炎病毒沾染招致的慢性肝炎，以及喝酒或非酒精性脂肪性肝炎招致的肝硬化。

肝细胞癌致逝世率高的一个主要缘由是晚期症状并不分明，招致70%患者确诊时癌症已是早期。弗成切除的肝细胞癌预后差，平日患者的均匀生活期小于一年，5年生活率仅为14.1%。

肝细胞癌难于医治的另一个缘由在于肝细胞癌的异质性（heterogeneity）。肝细胞癌属于异质性很高的癌症类型，它的异质性表示在分歧层面，不只身材中分歧的肿瘤在组织学上会有明显的差别，统一个中分歧癌细胞的分子生物学和特点也年夜不雷同。这是开辟无效疗法须要处理的严重挑衅。

小分子靶向药物的停顿

自2017年以来，总计有3款多卵白激酶克制剂（MKI）取得同意医治肝细胞癌。个中，Stivarga和Cabometryx获批作为二线疗法，医治经由sorafenib医治当前，疾病持续停顿的肝细胞癌患者。而卫材（Eisai）和默沙东（MSD）结合开辟的Lenvima则获批成为一线疗法，医治早期肝细胞癌患者。这些MKI配合的特色是可以克制与血管生成相干的多种受体卵白激酶的活性，包含VEGFR，PDGFR和FGFR。

医治肝细胞癌的生物制剂

因为血管生成异常是肝细胞癌的主要特点之一，是以靶向血管生成异常的立异疗法开辟是医治肝细胞癌的一年夜偏向。这一研发偏向带来的另一款立异疗法是公司的Cyramza。这是一款全人源化VEGFR2单克隆抗体。本年取得同意，二线医治经由sorafenib医治当前，疾病持续停顿的肝细胞癌患者。这些患者的甲胎卵白（AFP）程度高于400 ng/ml。AFP是表现患者预后的一个主要目标，程度降低的患者预后尤其不良。

免疫反省点克制剂的出生，改动了癌症的医治形式。在医治肝细胞癌方面，免疫反省点克制剂也取得了必定的停顿，百时美施贵宝公司的Opdivo（nivolumab）在2017年成为首个获批医治肝细胞癌的PD-1/PD-L1疗法，用于二线医治经由sorafenib医治的早期肝细胞癌患者。随后，默沙东公司的PD-1克制剂Keytruda（pembrolizumab）也在2018年11月获批，二线医治统一类型的肝细胞癌患者。但是，PD-1/PD-L1克制剂作为一线单药疗法，并没有表示出比sorafenib更好的医治后果。

既然血管生成克制剂和免疫疗法辨别在医治肝细胞癌时可以发生疗效，那么将血管生成克制剂和免疫疗法联用可否发生更好的后果呢？

血管生成克制剂与免疫疗法的协同感化

血管生成克制剂作为抗癌疗法，曾经有不短的汗青。最后，人们以为血管生成克制剂的感化方法是克制安排肿瘤的血管增生，从而割断为肿瘤保送养分和氧气的渠道，到达“饿逝世”肿瘤的目标。这只是血管生成克制剂的感化方法之一。近年来的研讨标明，肿瘤的血管生成对协助构成具有免疫克制特点的微情况也有主要感化。

本来，肿瘤中生成的血管固然数目更多，然则它们的功效却与正常血管分歧。这些功效和构造均呈现异常的血管反而在肿瘤外部会形成缺氧和低pH情况。而这一情况激起的细胞因子释放，不只在微情况中克制免疫细胞的功效，还可以经过血轮回发生全身性的免疫克制感化。

而VEGFR克制剂等克制血管生成的药物，可以从新恢复肿瘤中血管生成方面的均衡，起到改动微情况，进步免疫疗法后果的感化。是以，今朝有多款将血管生成克制剂与免疫反省点克制剂联用，医治多种实体瘤类型，包含胶质母细胞瘤，非小细胞肺癌，，肾细胞癌等等。

而在医治肝细胞癌方面，罗氏的Tecentriq/Avastin组合，和默沙东/卫材的Keytruda/Lenvima组合都取得了授予的冲破性疗法认定，在医治早期肝细胞癌方面曾经获得了积极的晚期成果。罗氏在本年的ESMO年会上颁布的1期实验成果标明，将Avastin与Tecentriq联用，与Tecentriq单药比拟，可以将患者疾病停顿或逝世亡风险下降45%。