黑色素瘤研讨停顿一览

这种潜在的医治计划结合应用CDK4/6克制剂与MDM2拮抗剂，从而使得这些克制剂对黑色素瘤无效。CDK4/6克制剂是一类用于医治某些乳腺癌的药物，MDM2拮抗剂以后仍处于开辟傍边。经过应用黑色素瘤患者起源的肿瘤异体移植小鼠模子，Vilgelm及其同事们初次提醒了CDK4/6抗性呈现的分子机制，然后测试了这种结合医治能否会逆转这种抗性进程。他们报道了多种小鼠模子和人类肿瘤切片培育测定中的肿瘤衰退。

论文配合作者Ann Richmond博士说，“40％以上的黑色素瘤表示出CDKN2A缺掉或渐变，CDKN2A是一个调理CDK4/6和MDM2来掌握细胞周期的基因。”

虽然CDK4/6的激活是黑色素瘤发生的症结机制，然则CDK4/6克制剂对黑色素瘤的后果分歧于乳腺癌。Vilgelm及其同事们试图懂得个中的缘由。他们发明黑色素瘤细胞系中特定卵白p21的缺少是一个能够的缘由。

MDM2拮抗剂可让肿瘤克制卵白p53坚持波动，并引诱p21表达，p21作为细胞周期过程的调理剂起感化并抵消对CDK4/6克制剂的抗性。

Vilgelm说，“MDM2克制剂须要功效性p53才干发扬感化。在很多类型的癌症中，p53会产生渐变或缺掉，这种肿瘤克制卵白的缺少许可肿瘤停顿。然则，在黑色素瘤中，p53的渐变绝对较少。是以，MDM2拮抗剂和CDK4/6克制剂的结合应用是能够会让年夜部门的黑色素瘤患者受害。”

她说，是以，MDM2拮抗剂和CDK4/6克制剂的结合应用能够仅对患有p53和RB野生型黑色素瘤的患者无益。

虽然近年来已有可用于黑色素瘤的疗法，特殊是免疫疗法，然则近一半的黑色素瘤患者对免疫疗法没有反响。患者还常常对靶向医治发生抗性，而且一旦抗性发生，就须要停止二线医治。

Vilgelm说，“我以为这关于患有p53和RB野生型的对免疫疗法或其他的靶向医治无反响或发生抗性的黑色素瘤患者来说是一种很好的潜在二线医治计划。我以为这种结合应用在黑色素瘤的遗传学方面的确有意义。”

Richmond说，“我们发明将CDK4/6克制剂与MDM2拮抗剂的结合应用可以克制黑色素瘤的这种遗传增进身分，即CDKN21的渐变或损失。这长短常有远景的，该当在临床实验中进一步停止测试。”

doi.org/10.1038/s41565-019-0512-0

低应对率、取得性耐药和严重的反作用限制了免疫反省点医治的临床后果。为懂得决这些成绩，近日来自以色列特拉维夫年夜学萨克勒医学院心理药理学系的Ronit Satchi-Fainaro传授和里斯本年夜学药学院药物研讨所的Helena F. Florindo传授课题组协作，发明将癌症纳米疫苗和免疫克制性微情况克制剂结合应用，可以加强抗-PD-1抗体(αPD-1)和anti-OX40抗体(αOX40)医治黑色素瘤的疗效，个中抗-PD-1抗体可以阻断免疫反省点PD-1的免疫克制感化，抗OX40可以增进效应T细胞的安慰、扩大和生活。相干研讨结果于近日揭橥在《Nature Nanotechnology》上，题为"Immunization with mannosylated nanovaccines and inhibition of the immune-suppressing microenvironment sensitizes melanoma to immune checkpoint modulators"。

研讨人员发明，靶向树突状细胞的糖基化纳米疫苗与αPD-1 /αOX40联合的预防性和医治性组合计划在医治晚期展示出了安慰T细胞浸润到肿瘤中的后果。但是，这种医治计划的医治和αPD-1 /αOX40比拟，不会明显加强克制肿瘤发展的后果，同时还会招致肿瘤内髓样起源克制细胞浸润添加。

研讨人员发明假如将这种疗法与骨髓起源的克制细胞克制剂ibrutinib结合应用，可以明显加强肿瘤衰退和黑色素瘤小鼠的生活期延伸。

是以，该研讨标明靶向树突状细胞的糖基化纳米疫苗、ibrutinib和αPD-1 /αOX40之间的协同感化可以经过调理内源性免疫反响，加强免疫反省点调理因子对实体瘤的医治疗效。

DOI： 10.1126/scisignal.aav6847

由特拉维夫年夜学（TAU）人类遗传学和生物化学系的Carmit Levy传授和Tamar Golan博士引导的研讨人员脂肪细胞介入黑色素瘤细胞的转化进程，这个进程中表皮中发展受限的癌细胞会改变为可以进击病人其他主要器官的致命转移性细胞，相干研讨结果于近日以封面文章的方式揭橥在《Science Signaling》上。

Levy传授说明说："我们曾经答复了一个困扰迷信家多年的次要成绩--是什么让黑色素瘤产生变更，变得具有进击性和暴力性？锁在皮肤的外层（即表皮）的黑色素瘤是很轻易医治的；这只是是第1阶段，它还没有穿透真皮经过血管分散到身材的其他部位，是以可以复杂地移除，不会形成进一步的损害。黑素瘤"醒过去"就会致命，癌细胞会转移到表皮下的真皮层，转移到主要器官。阻拦黑色素瘤的转化是今朝癌症研讨的次要目的之一，我们如今晓得脂肪细胞介入了这一变更。"

这项研讨是与几位资深病理学家协作停止的，包含沃夫森医疗中间的Hanan Vaknin博士，特拉维夫医疗中间的Dov Hershkowitz博士和Valentina Zemer博士。

在这项研讨中，研讨人员反省了沃尔夫森医学中间和特拉维夫医学中间数十例黑色素瘤患者的活检样本，发明了一个可疑的景象：肿瘤部位邻近存在脂肪细胞。

"我们问本人脂肪细胞在那边做什么，然后开端研讨，" Levy传授弥补说道。"我们把脂肪细胞放在黑色素瘤细胞邻近的培育皿中，不雅察它们之间的互相感化。"

研讨人员不雅察到脂肪细胞将影响基因表达的细胞因子卵白转移到黑色素瘤细胞。

"我们的试验标明，细胞因子的次要感化是下降一种名为miRNA211的基因的表达，这种基因克制一种叫做TGF -beta的黑色素瘤受体的表达，TGF -beta是一种一直存在于皮肤中的卵白质，" Levy传授说。"肿瘤接收高浓度的TGF beta，这种物资会安慰黑色素瘤细胞，使其具有侵袭性。"

至关主要的是，研讨人员还找到了一种阻拦这种改变的办法。

"值得留意的是，我们发明这个进程在试验室中是可逆的：当我们从黑色素瘤中移除脂肪细胞时，癌细胞就会宁静上去，不再迁徙，" Levy传授弥补道。

对小鼠黑色素瘤模子的试验也得出了相似的成果：当miRNA211被克制时，在其他器官中也发明了转移，而从新表达该基因则阻拦了转移的构成。

在基于这项新发明寻觅潜在药物的进程中，研讨人员对已知的克制细胞因子和TGF beta的疗法停止了试验，但这些疗法以前从未用于医治黑色素瘤。

Golan博士说："我们正在评论辩论的这些物资，今朝正在作为胰腺癌的能够医治手腕停止研讨，同时也在停止前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和膀胱癌的临床实验。我们看到它们克制了转移进程，黑色素瘤恢复到绝对"宁静"和休眠形态。"

Levy传授总结说："我们的发明可以作为开辟新药物的根底，以阻拦黑色素瘤的分散。这种疗法曾经存在，但从未用于此目标。在将来，我们将追求与制药公司协作，增强转移性黑色素瘤预防办法的开辟。"

近日，来自澳年夜利亚新南威尔士年夜学的迷信家们经过研讨发明，一种应用了快要40年，用于医治人类和植物蠕虫沾染的药物或能用来克制小鼠机体中黑色素瘤的发展和分散，在欧洲这种药物是一种非处方药物，平日能用来抗蠕虫掌握患者机体的寄生虫沾染。

这种药物名为氟苯达唑（flubendazole），其能无效克制小鼠机体中人类肿瘤的发展和转移，研讨者Levon Khachigian传授表现，我们十分惊异地发明，药物氟苯达唑的抗肿瘤效应次要包含其会克制名为法式性细胞逝世亡卵白-1（PD-1）的细胞外表卵白的活性。当PD-1与名为PD-L1的卵白相联合时，其就会协助阻断免疫零碎杀灭癌细胞；PD-1的克制则会释放其对免疫零碎功效的制动，从而增进免疫细胞寻觅并毁坏肿瘤。

这项研讨中，研讨人员在试验零碎中将药物氟苯达唑与PD-1接洽了起来，近年来跟着免疫疗法的改良及PD-1克制剂的引入，黑色素瘤的疗法产生了分明的改动；但是，以后临床可用的PD-1克制剂是抗体，其须要患者停止静脉输出，普通每三周一次，但不幸的是，这种疗法也存在分明的挑衅，好多患者并不会对以后的PD-1克制剂发生反响，或这种反响并不克不及耐久。

今朝在临床上并没有一种小分子药物可以替代基于抗体的反省点克制剂，不外有一些药物正在研发之中，个中就有一种药物正在临床实验中停止评价。研讨者指出，在小鼠机体中，药物氟苯达唑就是一种新型的PD-1小分子克制剂；研讨者Khachigian表现，应用小分子PD-1克制剂的患者可以作为门诊患者停止服用，这关于患者而言意味着更年夜的便当，同时也能防止静脉打针和节俭化疗的本钱。

最初研讨者表现，虽然氟苯达唑是一种陈旧的药物，但其作为黑色素瘤疗法今朝并未在人类机体中停止相干临床实验，并且今朝氟苯达唑也并未同意用来医治人类癌症，前期患者在服用该药物时应当追求专业人士的看法。

DOI:10.1158/1078-0432.CCR-18-3382

葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma）是一种影响眼睛的恶性黑色素瘤，这是一种十分罕有的疾病，每年在美国年夜约会有2500人被诊断患有这类黑色素瘤，并且年夜约有一半的葡萄膜黑色素瘤患者会产生癌症转移，癌细胞会侵袭到机体其它部位，次要是肝脏中；转移性葡萄膜黑色素瘤患者的预后较差，并且均匀生活期也仅有17-20个月；近日，一项登载在国际杂志Clinical Cancer Research上的研讨申报中，来自美国墨菲特癌症中间等机构的迷信家们经过停止临床研讨辨别出了一种能无效抵挡转移性葡萄膜黑色素瘤的新型药物组合。

MAPK卵白旌旗灯号通路在皮肤和葡萄膜黑色素瘤中平日处于掉调理形态，MEK卵白次要介入了MAPK旌旗灯号通路，而靶向MEK的药物或能分明改良黑色素瘤患者的预后；但是比来研讨人员对葡萄膜黑色素瘤患者停止的一项III期临床实验成果标明，比拟独自化疗医治而言，应用MEK克制剂结合化疗或许并不克不及改良患者的生活率。

好多葡萄膜黑色素瘤患者会对MEK克制剂疾速发生耐药性，这项研讨中，研讨人员经过研讨想肯定这种耐药性发生的分子机制，同时辨别出特别的药物来结合MEK克制剂靶向感化葡萄膜黑色素瘤细胞使其毁坏。研讨者应用葡萄膜黑色素瘤细胞系停止试验，成果发明，MEK克制剂可以阻断黑色素瘤细胞的发展，但是这种克制感化的工夫较短，并且最终癌细胞系还会发生必定的耐药性并持续发展，文章中，研讨人员应用卵白质组剖析肯定了在MEK克制剂耐受时代究竟哪些旌旗灯号通路会被激活。

研讨者Keiran Smalley博士指出，我们辨别出了多种假定的逃逸通路，但MEK被克制前期会处于上调形态，这些通路包含PI3K/AKT通路、ROR1/2和IGF-1R旌旗灯号通路等，同时研讨者还发明了能经过YAP卵白增进MEK克制剂耐药性的旌旗灯号通路。今朝并没有药物可以靶向感化AKT和YAP旌旗灯号通路，研讨人员对289种化合物停止挑选来寻觅能限制从MEK逃逸的化合物，成果发明，对四种葡萄膜黑色素瘤细胞系影响最年夜的药物类型是组卵白脱乙酰酶(HDAC)克制剂，HDACs可以调理多种介入癌症产生的基因的表达程度，并且今朝多种HDACs克制剂获批用于医治分歧类型癌症；研讨者发明，在所查询拜访的这些HDACs克制剂中，帕比司他（panobinostat）可以经过YAP和AKT来无效阻断耐药性的产生，同时还会加强葡萄膜黑色素瘤细胞系中MEK克制剂的效应。此外，比拟单一疗法而言，帕比司他与MEK克制剂结合疗法或能无效克制葡萄膜黑色素瘤细胞的发展。

最初研讨者Smalley表现，我们愿望临床前的研讨发明可以协助我们在葡萄膜黑色素瘤患者中启动响应的临床实验，临床同意的总HDCA克制剂或能同时无效克制黑色素瘤细胞中的AKT和YAP旌旗灯号通路，这就标明，其或许能作为一种优越的候选靶点来协助研讨人员前期展开更深化的临床实验。（100医药网100yiyao.com）