我国迷信家发明新型PGAM1别构调理克制剂克制非小细胞肺癌的发展和转移

2019年10月10日，上海交通年夜学医学院药理学与化先生物学系沈瑛副研讨员课题组结合复旦年夜学药学院周璐副传授和上海西医药年夜学陈红专传授在Cell Metabolism杂志揭橥长文“A novel allosteric inhibitor of phosphoglycerate mutase 1 suppresses growth and metastasis of non-small cell lung cancer”，率先报道磷酸甘油酸变位酶1（phosphoglycerate mutase 1， PGAM1）新型别构克制剂对非小细胞肺癌的增殖、耐药和转移等生物学活性的多重克制感化，提醒经过别构调理PGAM1同时干涉PGAM1的代谢酶活性和非代谢酶依附的卵白-卵白互相感化的抗药理学新机制。

研讨团队经过共晶构造解析，对先导化合物优化改革，获得了一种新型的PGAM1别构克制剂（定名为HKB99），具有高选择性、高活性、低毒性优势。药理学研讨标明：HKB99奇妙避开了与3-磷酸甘油酸（3-PG）直接竞争底物联合位点，与PGAM1临近底物联合口袋的别构位点互相感化，克制3-PG向2-磷酸甘油酸（2-PG）转化，明显下降PGAM1代谢酶活性；同时，HKB99别构联合PGAM1，“锁住”了201-210段氨基酸的构象，年夜年夜减弱PGAM1与α-腻滑肌肌动卵白（α-smooth muscle actin， ACTA2）互相感化，从而克制非小细胞肺癌和分子靶向药物厄洛替尼（Erlotinib）耐药的肺癌细胞的发展和转移。进一步研讨标明HKB99经过上调细胞中活性氧（ROS）程度，激活JNK/c-Jun旌旗灯号通路引诱非小细胞肺癌；使p-AKT和p-ERK激活削减，克制非小细胞肺癌细胞的增殖。

该研讨任务初次说明别构调理PGAM1，能同时克制PGAM1代谢酶活性和非代谢酶依附的卵白-卵白互相感化，发扬抗肿瘤感化的分子机制；提醒PGAM1作为抗肿瘤药物新靶标，为靶向代谢酶的抗药物设计和开辟供给新思绪。 (100yiyao.com）

小编推举 2019无锡国际生物医药论坛暨第九届Cell Death Disease国际研究会-新药研发