2019年11月Science期刊不得不看的亮点研讨

作为谷氨酰胺拮抗剂DON的一种“前体药物（prodrug）”，这种名为JHU083（也写作JHU-083）的化合物在体内经由酶促反响后发生它的活性方式（即DON）在肿瘤内发扬感化。论文通信作者、约翰霍普金斯年夜学基梅尔癌症中间癌症免疫医治研讨所副所长Jonathan Powell博士说，从实际上讲，鉴于谷氨酰胺在增进猖狂发展所需的代谢中发扬的症结感化，这种化合物能够可以用于医治多种癌症类型。

这些研讨人员发明在多种分歧的小鼠癌症模子中，应用JHU083医治可经过毁坏肿瘤细胞代谢及其对肿瘤微情况的影响，明显下降肿瘤发展，并进步了生活率。在很多小鼠中，仅应用JHU083停止医治就可招致耐久性治愈。这种治愈是因为这种代谢疗法激活的自然抗肿瘤免疫反响所招致的。当向这些因治愈没有癌症的小鼠中从新注入新的肿瘤时，他们发明简直一切小鼠都对新发生免疫排挤，这就提醒着JHU083医治发生了弱小的免疫记忆力，从而可以辨认和进击新的癌症。

他们还用JHU083和抗PD-1免疫反省点克制剂对这些小鼠停止了医治，个中免疫反省点克制剂是一类免疫医治药物，可解除癌细胞对T细胞的克制。Powell说：“后来，我们以为我们须要顺次应用这种两种药物，以防止代谢疗法对免疫疗法的任何潜在影响。然则，值得留意的是，现实证实，当我们同时赐与它们时，这种结合医治的后果最好。”比拟于仅应用抗PD-1免疫反省点克制剂，同时应用这种两种药物可加强它们的抗感化。

10.

doi:10.1126/science.aaz1439

非洲猪瘟（African swine fever, ASF）于1921年在肯尼亚初次被发明，是一种高度沾染性的猪病毒性疾病，根据强毒性的病毒别离株测得的逝世亡率接近100％。在过来的十年中，ASF已传达到高加索、俄罗斯联邦和东欧的很多国度，这组成了进一步传达的严重风险。在 2019年1月至2019年9月时代，26个国度向世界植物卫生组织（World Organization for Animal Health, OIE）传递了新的或正在产生的疫情：欧洲13个国度，亚洲10个国度，非洲3个国度。在没有疫苗或医治办法的情形下，扑杀猪是掌握疫情迸发的最无效办法，在2018 ～2019年间有超越3000万头猪被扑杀。据估量，ASF年夜风行给全球养猪业形成了20亿美元的经济丧失。作为招致ASF的病毒，非洲猪瘟病毒（African swine fever virus, ASFV）在情况中波动，可在猪之间疾速无效地传达。

ASFV靶向巨噬细胞，即次要存在于血液和骨髓中的单核细胞。在一项新的研讨中，来自中国迷信院生物物理研讨所、中国迷信院年夜学、中国农业迷信院、上海科技年夜学、清华年夜学和南开年夜学的研讨人员从30～40天年夜的无特定病原体（specific pathogen-free, SPF）猪中 别离出猪骨髓细胞（PBM细胞），然后在原代PBM细胞中停止ASFV（从中国一个迸发ASF风行病的农场的猪脾样本平分离出的毒株HLJ-2018）增殖，从细胞上清液中纯化出细胞外ASFV病毒颗粒，然后用甲醛灭活这些病毒颗粒。他们应用高温电镜（cryo-EM）研讨了这些纯化 出的病毒颗粒。细胞外ASFV病毒颗粒的均匀直径为260～300 nm，比以前的不雅察成果（年夜约200 nm）年夜得多，这能够是因为病毒颗粒不完好或在高温电镜不雅察之前对样品停止了脱水处置。相干研讨成果近期揭橥在Science期刊上，论文题目为“Architecture of African swine fever virus and implications for viral assembly”。论文通信作者为中国农业迷信院哈尔滨兽医研讨所所长步志高（Zhigao Bu），中国迷信院院士饶子和（Zihe Rao）和中国迷信院研讨员王祥喜（Xiangxi Wang）。

ASFV病毒颗粒的构造。图片来自Science, 2019, doi:10.1126/science.aaz1439。 像年夜多半核质年夜DNA病毒（NCLDV）一样，ASFV病毒颗粒的年夜小（直径250～500 nm）和潜在的柔性将它的构造解析分辩率限制在10 （埃米，的非常之一）以下。在这项新的研讨中，这些研讨人员经过对43811个ASFV病毒颗粒停止均化处置，取得了分辩率为8.8 的二 十面体ASFV重建构造图。该三维重建构造图清晰地显示了ASFV的一切五个层的构造，个中衣壳（第四层）的最年夜直径为250 nm，第三层是70 厚的脂质双层膜，它包裹着直径180的核壳（第二层）。这三层出现全体二十面体形状，年夜致遵守衣壳肯定的轮廓。但是，由 于二十面体均化处置招致的某些构造特点的丧失，最外层的外囊膜和最内层的类核出现较弱的密度。

联合以前的试验不雅察和这项研讨中的构造剖析以及这项研讨中的发明，这些研讨人员提出具体的假定，以进一步懂得ASFV衣壳组装。起首，p49与膜联合的才能介导了五邻体复合物停靠在内膜上，在那边，它招募壳粒（a）构成五邻体焦点，从而启动组装。这与巨型病毒 mivirvirus衣壳的体内组装相分歧，后者从五重极点开端，慢慢完裁缝壳组装。其次，具有两个壳粒对（b-c和B-C）的骨架单位M1249L附着在五邻体焦点上，与此同时，这些骨架单位、五邻体焦点和p17可以在内膜上挪动，从而添加了它们构成更高阶组装的机遇。在p17的引诱下，壳粒、骨架卵白M1249L和p17有助于拉链构造的构成，这些拉链构造衔接相邻的五邻体焦点并逐步构建多面体框架。随同多面体框架的构成，壳粒填充重对称壳粒集合体以完裁缝壳组装。在这种模子中，骨架卵白M1249L充任构建衣壳框架的骨架，并确 定着衣壳的尺寸。与此相分歧的是，在病毒PRD-1、PBCV-1和Bam35中也不雅察到了具有相似功效的纤维状卵白，这标明了存在相似的组装门路。

11.

doi:10.1126/science.aay0934; doi:10.1126/science.aaz4540

在一项新的研讨中，来自美国密歇根年夜学和哈佛年夜学的研讨人员发明了一种特定的机制：免疫零碎应用一种称为衣康酸（itaconate）的“兵器”靶向结核分枝杆菌。相干研讨成果揭橥在2019年11月1日的Science期刊上，论文题目为“Itaconyl-CoA forms a stable biradical in methylmalonyl-CoA mutase and derails its activity and repair”。