多发性骨髓瘤新方案!安进/强生Kyprolis+地塞米松+Darzalex(KdD)III期临床显示深度持久缓解!

2019年12月12日讯 /BIOON/ --2019年第61届美国血液学会年会（ASH2019）于近日在美国佛罗里达州奥兰多召开。此次上，安进（Amgen）公布了评估Kyprolis（carfilzomib，卡非佐米）与地塞米松及Darzalex（daratumumab）三药方案（KdD）治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）III期临床研究CANDOR（NCT03158688）的结果。值得一提的是，这是首个将两种关键作用机制的药物Kyprolis（蛋白酶体抑制剂）和Darzalex（抗CD38单抗）进行联合用药治疗多发性骨髓瘤的III期研究。

CANDOR是一项随机、开发性III期研究，作为与强生旗下杨森合作的一部分开展，根据协议，杨森共同资助了研究。研究入组了466例既往已接受1-3种疗法的R/R MM患者，评估了KdD方案相对于Kyprolis与地塞米松二药方案（Kd）的疗效和安全性。研究中，第一组患者接受Kyprolis（每周2次56mg/m2）和地塞米松及Darzalex治疗，第二组（对照组）接受Kyprolis（每周2次56mg/m2）和地塞米松治疗，所有患者接受治疗直至疾病进展。研究主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总缓解率（ORR）、微小残留病（MRD）、总生存期（OS）。PFS定义为随机化时间直至疾病进展或全因死亡。

结果显示，中位随访17个月，研究达到了PFS主要终点：与Kd治疗组相比，KdD治疗组疾病进展或死亡风险显著降低37%（HR=0.630；95%CI:0.464,0.854；p=0.0014）。Kd治疗组中位PFS为15.8个月，KdD治疗组中位PFS尚未达到。除了达到主要终点外，与Kd相比，KdD在关键次要终点方面也表现出显著疗效，包括：ORR（84.3% vs 74.7%，p=0.0040）、治疗第12个月时的MRD阴性-完全缓解率（12.5% vs 1.3%，提高近10倍，p＜0.0001）、OS（2组中位数均未达到，HR=0.75；95%CI:0.49,1.13；p=0.08）。

该研究中，KdD方案的安全性与方案中每个药物已知的安全性一致。最常报告的（在2个治疗组[KdD，Kd]发生率≥20%）治疗出现的不良事件包括血小板减少、、腹泻、、上呼吸道感染、疲劳和呼吸困难。与Kd组相比，KdD组治疗出现的≥3级、严重和致命不良事件的发生率更高。两组因不良事件而中止治疗的比率相似。

安进研发执行副总裁David M.Reese医学博士表示：“CANDOR研究结果提供了强有力的证据，显示KdD方案治疗复发性疾病患者具有深度和持久的缓解。将Kypropris（蛋白酶体抑制剂）和Darzalex（抗CD38单抗）这两种强效靶向药物进行联合用药，代表了治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者的一种非常有潜力的新方法。”

多发性骨髓瘤（MM）是一种无法治愈的血液系统恶性，特征为缓解和复发反复循环。该病是一种罕见的极具侵袭性疾病，约占所有癌症类型的1%。在全球范围内，每年约16万人为MM，每年死亡10.6万人。蛋白酶体在细胞功能和生长过程中发挥重要作用，可降解受损或不再需要的蛋白质。Kyprolis是一种静脉给药的不可逆蛋白酶体抑制剂，已被证明能够阻断蛋白酶体，导致蛋白质在细胞内过量聚集。在一些细胞中，Kyprolis可引起细胞死亡，尤其是多发性骨髓瘤细胞，这是由于这类细胞更可能含有较高量的异常蛋白质。

Kyprolis自2012年首次批准以来，全球约有13万例患者接受了治疗。在美国，Keytruda已批准的适应症为：（1）联合地塞米松、或联合地塞米松+来那度胺，治疗既往已接受过1-3种疗法的复发性或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者；（2）作为一种单药疗法，用于既往接受过一种或更多种疗法的的R/R MM患者。

Darzalex是全球获批的首个CD38介导性、溶细胞性抗体药物，具有广谱杀伤活性，可靶向结合多发性骨髓瘤及多种实体瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子，通过多种免疫介导的作用机制诱导肿瘤细胞的快速死亡，包括互补依赖性细胞毒作用（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）以及通过（apoptosis）。此外，Darzalex也已被证明能够靶向微环境中的免疫抑制细胞从而表现出免疫调节活性。

在美国，Darzalex于2015年11月首次获得批准，2018年全球销售额已突破20亿美元。Darzalex适应症包括：作为单药以及多种联合用药方案，治疗新的MM患者，以及复发性或难治性MM患者。（100医药网100yiyao.com）

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