ASH盘点 哪些突破可能改变现有治疗模式？

双特异性抗体疗法

ASH开幕首日，罗氏（Roche）公布了两款CD20-CD3双特异性抗体的最新临床试验结果。Mosunetuzumab和CD20-TCB是两款具有不同结构的T细胞连接器（T-cell engager， TCE）。它们目前都在中，作为单药疗法或者组合疗法，治疗惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

Mosunetuzumab在惰性NHL患者中达到62.7%的ORR和43.3%的CR，在侵袭性NHL的ORR和CR分别为43.3%和19.4%。

而CD20-TCB与抗CD20抗体Gazyva（obinutuzumab）联用，治疗R/R B细胞NHL患者的中，达到54%的ORR和46%的CR。

BMS公司除了拥有CAR-T疗法，也开发了名为CC-93269的T细胞结合器。这是一款靶向BCMA和CD3的双特异性抗体，具有两个与BCMA结合的抗体蛋白域。

在治疗R/R MM患者的1期中，高剂量的CC-93269能够达到88.9%的ORR，和44.4%的CR。在安全性方面，出现3级以上CSR的患者比例只有3.3%。

再生元（Regeneron）公司在ASH年会上公布了两款双特异性抗体的结果。其中，CD20-CD3双特异性抗体REGN1979在治疗多种B细胞NHL患者时表现出良好的效果。例如，治疗滤泡性淋巴瘤（FL）患者时达到95%的ORR和77%的CR，在治疗接受过CAR-T疗法治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者时也能够达到50%的ORR和25%的CR。

而该公司开发的BCMA-CD3双特异性抗体REGN5458在治疗R/R MM患者时，也表现出良好的疗效。

此外，Xencor公司的CD20-CD3双特异性抗体 XmAb13676在治疗R/R DLBCL患者时，以及Genmab公司的CD20-CD3双特异性抗体GEN3013在治疗R/R B细胞NHL患者时，都表现出可喜的抗癌活性。

这些出色结果显示，双特异性抗体有望在治疗血液癌症方面，成为CAR-T疗法之外一种重要的免疫疗法模式。

改变已有治疗模式的突破

在ASH年会上，多家生物技术公司介绍了它们的突破性进展。这些研究虽然处于早期阶段，但是如果获得成功，将改变血液癌症或疾病的治疗方式，下面我们来介绍两项突破性研究。

Fate Therapeutics：使用诱导多能生成“即用型”细胞疗法

CAR-T疗法虽然在治疗血液癌症方面具有出色的疗效，但是它需要从患者体内获取T细胞，在体外进行基因工程改造和扩增，再输回患者体内。有些患者因为多种原因无法提供足够数量的T细胞，因此无法从这一疗法中获益。而且这种CAR-T疗法的制造工艺复杂而且漫长。因此，开发“即用型”CAR-T疗法是解决CAR-T疗法应用瓶颈的重要方向。

Fate Therapeutics公司开发“即用型”CAR-T疗法的策略是通过对诱导多能（iPSC）进行基因工程改造，筛选并保存能够扩增并且可以分化为T细胞和天然杀伤（NK）细胞的iPSC细胞系。这些C细胞系经过基因工程的改造，分化生成的T细胞或NK细胞不会导致患者的免疫排斥反应，而且可以表达各种不同的治疗性蛋白。然后在需要时，它们可以被扩增，分化成为“即用型”T细胞或NK细胞疗法。

在ASH年会上，Fate Therapeutics公司公布了使用iPSC细胞分化成的NK细胞疗法FT500和FT516的1期结果。该公司的新闻稿指出，这是世界上首款通用的“即用型”iPSC分化的NK疗法。FT500是C细胞分化形成的NK细胞疗法，FT516在FT500的基础上在细胞表面表达了无法被切割的CD16受体，从而优化了抗体介导的细胞毒性（ADCC）。

初步试验结果表明，接受FT500的12名实体瘤患者没有表现出剂量限制毒性和FT500相关的严重不良事件。注入患者体内的FT500细胞并没有激发患者免疫系统对它们的排斥反应。

目前大多“即用型”细胞疗法仍然需要依靠健康供体提供T细胞，而使用C细胞可以避免使用供体提供细胞的局限性，这一研究仍然处于早期阶段，如果成功，将给细胞疗法带来革命性的改变。

Forty Seven：改变造血移植的治疗范式

提到Forty Seven公司，人们可能首先想到的是该公司开发的抗CD47抗体magrolimab在治疗癌症方面的应用。这款靶向“别吃我“信号的抗体与azacitidine联用，在骨髓增生异常综合症（MDS）和急性髓系（AML）患者的1b期试验中，表现出优于azacitidine单药疗法的治疗效果。然而，magrolimab的应用不只限于杀伤癌细胞。它可能成为改变造血移植手术范式的重要手段。

造血干细胞移植是治疗，甚至治愈多种血液癌症的重要方法。然而，在移植造血干细胞之前，患者需要接受化疗或放疗清除体内已有的造血干细胞。这一处理手段毒性很大，很多患者因为身体原因，无法接受化疗或者放疗，从而无法接受造血移植，错失治愈疾病的机会。