“优化版”赫赛汀!Fc优化免疫增强抗体margetuximab在美国申请上市，再鼎医药引入中国开发!

2019年12月21日讯 /BIOON/ --MacroGenics是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现和开发用于治疗癌症的创新性单克隆抗体疗法。近日，该公司宣布，已向美国食品和药物管理局（）提交了一份生物制品许可申请（BLA），寻求批准margetuximab联合化疗方案，用于转移性HER2阳性患者的治疗。

margetuximab是采用MacroGenics公司专有Fc优化技术平台开发的一种新型Fc结构域优化的免疫增强单克隆抗体，靶向HER2蛋白。此次BLA提交，基于关键性III期SOPHIA研究（NCT02492711）的安全性和疗效结果。该研究结果首次在2019年美国临床学会（ASCO）年会上公布，最新数据于12月上旬在2019年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布（）。

MacroGenics总裁兼首席执行官Scott Koenig博士表示：“作为公司的首次BLA提交，这标志着MacroGenics的一个重要里程碑。我们感谢参与这项研究的患者及其家人、以及所有参与开发margetuximab的人士。我们期待着与密切合作，将margetuximab带给合适的患者。我们相信，SOPHIA研究的阳性结果证实了margetuximab在治疗这种破坏性疾病患者中的潜力。”

SOPHIA是一项头对头、随机、开放标签研究，正在评估margetuximab+化疗相对于曲妥珠单抗+化疗治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。入组研究的患者必须在转移性疾病治疗中接受过至少2种HER2靶向疗法，或接受过帕妥珠单抗（新）辅助治疗和至少一种HER2靶向疗法治疗转移性疾病，转移性疾病中总的疗法不超过3种疗法。该研究共入组了536例患者，这些患者之前均已接受过Herceptin（赫赛汀，曲妥珠单抗）和Perjeta（perturbation，帕妥珠单抗）治疗，约90%患者还接受过Kadcyla（ado-曲妥珠单抗 emtansine）治疗。研究中，这些患者以1:1比例被随机分配进入2个治疗组，接受每3周一次静脉输注15mg/kg剂量margetuximab（n=266）或每3周一次静脉输注6mg/kg（或8mg/kg的负荷剂量）曲妥珠单抗（n=270），同时接受4种化疗药物中的一种（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、长春瑞滨，剂量按标准剂量）治疗。

今年5月公布的结果显示，研究达到无进展生存期（PFS）主要终点：与曲妥珠单抗+化疗组相比，margetuximab+化疗组疾病进展或死亡风险显著降低24%（中位PFS：5.8个月 vs 4.9个月；HR=0.76；95%CI:0.59-0.98；p=0.033）。该研究入组的患者中，约85%携带CD16A（FcγRIIIa）158F等位基因，该等位基因与曲妥珠单抗和其他抗体疗法的临床反应降低相关。在这一预先指定的探索性亚组中，与曲妥珠单抗+化疗组相比，margetuximab+化疗组疾病进展或死亡风险降低32%（中位PFS：6.9个月 vs 5.1个月；HR=0.68；95%CI:0.52-0.90；p=0.005）。次要终点总缓解率（ORR），margetuximab+化疗组为22%（95%CI:17.3-27.7%），曲妥珠单抗+化疗组为16%（95%CI:11.8-21.0%）。

SABCS会上公布的第二次中期OS分析是截止2019年9月发生了270个事件后开展的。在意向性治疗（ITT）群体中，与曲妥珠单抗+化疗组相比，margetuximab+化疗组中位OS延长了1.8个月（21.6个月 vs 19.8个月，HR=0.885；95%CI:0.693-1.130，p=0.326）。最终的预先指定OS分析计划在累计385个事件后进行，预计在2020年开展。该研究的一项预先指定的探索性目标是评估CD16A等位基因变异对margetuximab活性的影响，结果显示在携带CD16A 158F等位基因的患者中，与曲妥珠单抗+化疗组相比，margetuximab+化疗组中位OS延长了4.3个月（23.7个月 vs 19.4个月，HR=0.793；95%CI:0.607-1.035，p=0.087）。在CD16A 158V等位基因纯合的约15%患者中，曲妥珠单抗组表现优于margetuximab组。

一项最新的调查员评估分析显示，截止2019年9月发生430个PFS事件后，PFS结果与之前一致（中位PFS：margetuximab治疗组为5.7个月 vs 曲妥珠单抗组为4.4个月，HR=0.71，名义p=0.0006）。同样，在本次更新分析时，ITT人群中有额外的患者可评估缓解。调查员评估的客观缓解率（ORR）：margetuximab治疗组为25.2%（95%CI:20.1,30.9），曲妥珠单抗治疗组为13.7%（95%CI:9.8,18.4）（名义p=0.0006）。临床受益率（CBR：包括完全缓解[CR]+部分缓解[PR]+疾病稳定[SD]＞6个月），margetuximab治疗组为48.1%（95%CI:42.0-54.3%），曲妥珠单抗组为35.6%（95%CI:27.9-41.6%）（名义p=0.0025）。