2019年12月Science期刊不得不看的亮点研究

图片来自Science, 2019, doi:10.1126/science.aaw1629。 论文通讯作者、马克斯普朗克感染生物学研究所的Stefan Kaufmann及其研究团队发现宿主细胞能够借助于一种称为芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor）的受体观察到铜绿假单胞菌之间 的交流。这种受体检测群体感应分子，使得宿主细胞能够检测到这种何时准备发起攻击。论文第一作者Pedro Moura-Alves解释道，“通过这种刺探行为，宿主细胞能够在需要抵御这种细 菌攻击的时候激活免疫系统。”

实际上，在铜绿假单胞菌达到它们的群体感应水平之前，这种受体窃听这种细菌之间的交谈；对群体感应的早期阶段进行检测，抑制芳烃受体，从而阻断宿主免疫防御的过早启动。Kaufmann 说，“这对宿主是有效的，这是因为它节省了能量，让少量的单独存在，前提是它们不会造成任何损害。只有当它们达到临界数量时，才有足够的能量进行防御。”这也有助于阻止由免 疫系统反应引起的附带损害。

4.

doi:10.1126/science.aav1741

如今，在一项新的研究中，在美国怀特黑德生物医学研究所生物学教授David Bartel、研究生Sean McGeary和前研究生Kathy Lin的领导下，研究人员收集了关于6种的大量数据，并在此 基础上开发出一种针对所有单个miRNA的改进型预测模型。他们的发现为miRNA靶标预测提供了前所未有的准确性和粒度。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“The biochemical basis of microRNA targeting efficacy”。

为了了解miRNA的靶向作用，人们需要在miRNA序列中鉴定出可与miRNA结合的特定位点，并且他们还需要了解每个位点上的相互作用强度—结合亲和力（binding affinity）。通常，当miRNA 的前八个核苷酸中的至少六个与mRNA某位置上的互补核苷酸序列匹配时，miRNA将与mRNA结合。这两个序列就像成排的被推到一起的拼图块：如果每个拼图块都插入到相应的拼图块中，那么这 些成排的拼图块就组合成一个锁定的拼图---miRNA就可结合它的靶标。如果这些拼图块不能拼在一起，这些成排的拼图块就不能连接在一起。这些结合位点与miRNA的前8个核苷酸完全匹配， 被称为典型位点（canonical site），人们过去认为它们之间存在明显的层次关系，无论miRNA的身份如何，每种位点都会产生相似的抑制量。然而，McGeary并未观察到这种情形。

McGeary研究了六种miRNA，并开发了一种方法来测量每种miRNA与大量RNA序列的相对结合亲和力。这些测量以及McGeary从中进行的进一步计算形成了一个新的丰富的数据库，可用来改善 miRNA靶向预测。通过这些实验，这些研究人员发现经典位点的预期靶向层次结构并不适用于所有miRNA。实际上，单个miRNA对这种预期层次结构中较低的一个经典位点有更强的亲和力。此外 ，他们发现每个miRNA都有独特的非经典结合位点，其中的一些位点含有至少一个碱基错配但仍能够结合miRNA。他们发现，在许多情况下，尽管非经典位点的配对不完美或异常，但是miRNA与 一个非经典位点的结合要比与某些经典位点的结合更牢固。 Lin说：“作为人类，我们喜欢按照不同的特征将事物进行分类。但是要建立一种定量模型，你必须认识到每种miRNA与靶标之间的 相互作用是不同的。”

5.

doi:10.1126/science.aaz3418; doi:10.1126/science.aaz4475

黏连蛋白（cohesin）是一种结合染色体的多亚基腺苷三磷酸酶复合物。在加载到染色体上后，它会产生DNA环来调节染色体功能。有人提出黏连蛋白通过环挤压来实现基因组组装，然而缺乏直接的证据来支持这一点。

在第一项新的研究中，奥地利维也纳生物中心分子病理学研究所（IMP）主任Jan-Michael Peters及其团队首次证实一种分子机器通过“环挤压（loop extrusion）”主动地和有目的地折叠DNA，从而在间期细胞中实现了多种重要功能。这种针对DNA成环（DNA looping，即形成DNA环）过程提出的新见解改变了关于基因组如何在细胞内组装的旧观点。这一发现阐明了生命的基本机制，并解决了长达十年的科学争端。相关研究结果发表在2019年12月13日的Science期刊上，论文标题为“DNA loop extrusion by human cohesin”。

图片来自Cees Dekker Lab TU Delft/Scixel。 Peters团队（包括Peters实验室资深博士后研究员Iain Davidson）能够在体外的一种简化系统中重建黏连蛋白的功能。因此，Davidson能够观察到单个黏连蛋白分子如何将DNA的单个片段快速地挤压成DNA环。他的发现影响深远，并以多种方式改变了对基因组的整体认识：（1）基因组不是静态的，而是高度动态的结构；（2）基因组DNA的折叠是一种受到主动调节的过程，它涉及通过挤压让DNA分子成环，并且许多DNA环在不断运动；（3）这种DNA成环是由黏连蛋白介导的，因此黏连蛋白必须是一种分子马达，类似于诸如肌球蛋白之类的其他马达蛋白；（4）黏连蛋白分子在DNA周围形成钩环状的环状结构，而且还必须通过多个结合位点动态连接到DNA上，这样才能够折叠DNA；正如去年所发现的那样，凝缩蛋白（condensin）也必须如此。