JAK1抑制剂!信达生物伙伴Incyte itacitinib一线治疗急性移植物抗宿主病(aGVHD)关键III期失败!

2020年01月06日/BIOON/--信达生物合作伙伴Incyte公司近日公布了评估JAK抑制剂itacitinib联合皮质类固醇一线治疗急性移植物抗宿主病（aGVHD）关键性III期GRAVITAS-301研究（NCT03139604）的结果。

这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，评估了itacitinib或安慰剂分别联合皮质类固醇作为aGVHD患者的一线疗法。主要终点是治疗第28天的总缓解率（ORR），定义为：病情显示出完全缓解、非常好的部分缓解、部分缓解的患者比例。关键次要终点是第6个月的非复发死亡率（NRM），定义为：因恶性复发以外的原因死亡的患者比例。其他次要终点包括缓解持续时间（DOR）。

结果显示，该研究没有达到主要终点：在治疗第28天，与安慰剂+皮质类固醇相比，itacitinib+皮质类固醇方案一线治疗aGVHD虽然改善了总缓解率（ORR）、但数据没有达到统计学意义的显著差异（74.0% vs 66.4%，p=0.08）。此外，在研究的关键次要终点——治疗第6个月的非复发死亡率（NRM）方面，治疗组与安慰剂组也没有差异。

该研究中观察到的安全性概况与之前报道的itacitinib联合皮质类固醇的研究结果一致。最常见的是血小板减少（itacitinib组34.9%，安慰剂组34.7%）和（itacitinib组29.8%，安慰剂组25.0%）。

Incyte公司将把结果告知研究调查员，并与他们合作，以符合每个患者的最佳利益的方式适当地结束研究。这项研究的数据将提交给即将召开的科学。

Incyte公司首席医疗官Steven Stein表示：“这项研究的结果令人失望。然而，我们仍然致力于在Jakafi（ruxolitinib）的REACH项目成功基础上继续努力，该项目在类固醇难治性aGVHD中显示了阳性结果。此外，我们将继续研究JAK抑制在慢性移植物抗宿主病（cGVHD）和预防性治疗中的作用，目的是为患有这种衰弱且往往致命性疾病的患者开发新的治疗方法。”

GVHD是由于移植物的抗宿主反应而引起的一种免疫性疾病，是同种异体造血干细胞移植的主要并发症和造成死亡的主要原因。在这种情况下，植入的细胞启动免疫反应并攻击移植受者的器官。GVHD分为2种类型（急性和慢性），可影响多种器官系统，最常见受累器官为皮肤、胃肠道和肝脏。临床上，大多数患者采用糖皮质激素治疗，这是一类类固醇药物，长期使用会导致严重的健康并发症。发生类固醇难治急性GVHD的患者可发展为严重的疾病，一年死亡率约为70%。

2019年5月，Incyte公司药物Jakafi（ruxolitinib）获得美国FDA批准，用于12岁及以上儿童及成人患者，治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（aGVHD）。值得一提的是，Jakafi是首个获FDA批准治疗该适应症的药物，此前已被FDA授予突破性药物资格、孤儿药资格、优先审查。

Jakafi是一种首创口服Janus激酶1和Janus激酶2（JAK1/JAK2）抑制剂，在美国已获批3个适应症，另外2个分别为：（1）治疗对巯基尿应答不足或不耐受的的红细胞增多症（PV）成人患者；（2）治疗中高危骨髓纤维化（MF）成人患者，包括原发性MF、PV后MF、原发性血小板增多症后MF。Jakafi由Incyte在美国销售，诺华在美国以外市场以Jakavi品牌名销售。

itacitinib（JAK1抑制剂，图片来源：medchemexpress.cn）

itacitinib（INCB39110）由Incyte发现，这是一种新型、强效、选择性JAK1抑制剂，目前正在多项临床研究中被评估，用于一线治疗急性和慢性移植物抗宿主病（GVHD）。

2018年12月，信达生物与Incyte公司达成战略合作和独家授权许可协议，推进3款药物（itacitinib，parsaclisib，pemigatinib）的单药或联合治疗在中国内地及香港、澳门和台湾地区的临床开发与商业化。

根据合作协议的规定，信达生物将先支付Incyte 4000万美元的首付款，2019年信达生物在中国首次递交新药申请后将支付2000万美元作为第二笔现金付款给Incyte。此外，Incyte将有资格获得高达1.29亿美元的潜在开发里程碑付款，以及高达2.025亿美元的潜在商业里程碑付款。此次合作进一步的财务细节未披露。（100医药网100yiyao.com）

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