J Med Chem：HIV药物依法韦仑或有望治疗阿尔兹海默病

2020年1月7日 讯 /BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Journal of Medicinal Chemistry上的研究报告中，来自范德堡大学等机构的科学家们通过研究发现，一种用来治疗和预防HIV/AIDS的药物或有望帮助治疗阿尔兹海默病，相关研究或有望帮助开发新型疗法来改善阿尔兹海默病患者的大脑记忆和认知功能。

图片来源：Journal of Medicinal Chemistry (2019). DOI:10.1021/acs.jmedchem.9b01383

研究人员表示，对抗AIDS药物依法韦仑（EFV，efavirenz）进行结构修饰或能增加其激活特殊酶类的能力，而这种酶类能够帮助从大脑中移除胆固醇；胆固醇被认为会诱发β淀粉样蛋白斑块的聚集，而其聚集是阿尔兹海默病发病的主要标志，20世纪90年代末期，酶类P450 46A1 (CYP46A1)被发现对于分解并消除大脑中的胆固醇非常重要。

最近，研究人员及其同事通过研究发现，在小鼠机体中，CYP46A1或能被低剂量的EFV进行药理性激活，随后他们就对因阿尔兹海默病导致的轻度认知损伤的患者进行了这种药物的；然而，EFV激活小鼠机体中CYP46A1的治疗窗口似乎很窄，而在较高剂量下，EFV会抑制该酶的活性。当前研究中，研究人员旨在开发出一种潜在的化合物来增强EFV的治疗效益，同时避免患者产生潜在的副作用。

在过去35年多的时间里，研究人员通过深入研究理解了P450酶对药物、致癌物和包括胆固醇在内的其它生物性分子代谢的机制。5年前，研究者Guengerich及同事通过研究发现，EFV或能通过结合到CYP46A1酶的变构部位来激活该酶类，该位点与胆固醇的结合位点并不相同。

然而，在高剂量下，EFV能够结合变构部位和活性位点，这就能够抑制该酶类的功能，因为其无法紧紧抓住胆固醇了；这项研究中，研究人员通过进行结构功能研究发现，EFV的代谢产物或能增加CYP46A1的激活水平，同时在高浓度下还并不会抑制该酶类的而功能；EFV代谢产物来源于药物在机体中代谢所产生的化合物。后期研究人员还将继续深入研究揭示这种HIV药物有效治疗阿尔兹海默病的分子机制。（100医药网100yiyao.com）

原始出处：

Natalia Mast，Peter Verwilst，Clayton J. Wilkey, et al. , Journal of Medicinal Chemistry (2019). doi:10.1021/acs.jmedchem.9b01383