肿瘤精准免疫诊断领域有哪些趋势

不过，PD-L1表达纵有千般好，也并非预测免疫疗效真正可靠的指标。临床证据在为PD-L1表达背书的同时，也提供了相反的证据。上也有不同癌种的患者PD-L1不表达但使用免疫检查点抑制剂仍然有效的情况。

例如，在肾癌中，PD-L1表达不具有预测作用。此外，PD-L1表达的预测作用与患者的吸烟史也有一定关系。

PD-L1表达预测作用好坏因PD-L1表达机制、检测方法、阈值确定及评估标准等而有所差异。

MMR及MSI

MMR（Mismatch-repair），即错配修复，是 DNA 复制后的一种修复机制，可以维持 DNA 复制的准确度，控制基因变异；MSI（Microsatellite Instability），即微卫星不稳定性，指与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变，出现新的微卫星等位基因现象。代表肿瘤基因组突变水平，间接反映免疫原性。

2015 年，《新英格兰医学杂志》发表了一项由约翰霍普金斯大学 Luis Diaz 博士和 Bert Vogelstein 博士团队领导的研究。研究证明，免疫检查点抑制剂对结直肠癌患者的一个亚型有疗效。

在这项研究中，研究者招募了 41 位 dMMR（错配修复缺失）和pMMR（无错配修复缺失）的结直肠癌患者，以及一些 dMMR 的其它癌种患者，并对患者进行每两周一次帕博利珠单抗治疗。

结果显示，与 pMMR 结直肠癌患者相比，dMMR 患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相对较长，对治疗的响应率较高。

2017年5月，FDA加速批准了PD-1抑制剂帕博利珠单抗(pembrolizumab，Keytruda）用于治疗携带微卫星不稳定性高（MSI-H）分子特征，且不可切除或转移性实体瘤的成人和儿童癌症患者——批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照进行区分的抗疗法。

同年8月1日，又加速批准了纳武利尤单抗用于MSI-H或dMMR的结直肠癌患者中。从这两个例子也可以清楚的看到MMR及MSI在预测中的关键作用。

不过，MSI-H在不同癌种中的分布差异较大，子宫内膜癌、消化道癌中可达到25%左右，而在肺癌和其他癌种中甚至不足5%。

且基于10万患者数据分析，绝大多数MSI-H（83%）的患者，都落在了TMB-H的区域，就是存在很多微卫星稳定的患者，使用免疫药物疗效也很好，所以单一使用这个biomarker会漏掉很多合适用药的人群。

TMB

肿瘤突变负荷（TMB）是指，每百万碱基中被检测出的基因突变个数。在不同的癌症中体细胞突变数量从0.01突变/Mb~超过400突变/Mb不等，这些突变中有些会转录表达多肽抗原表位或新生抗原。

理论上，携带基因突变越多的癌症患者，癌细胞产生的新生抗原越多，就与正常细胞越不一样，被免疫细胞识别的可能性更高，更有可能从中获益。

2014年，科学家分析了CTLA-4抗体治疗患者的全外显子测序（WES）数据，发现了TMB与治疗效果之间的关系，这是TMB首次被应用于免疫治疗中。

2015年，科学家再次通过WES分析了PD-1抗体治疗的肺癌患者，发现高TMB与临床效果呈正相关，其结果发表于顶级杂志《科学》上。

2016年，回顾分析CheckMate026的WES数据，发现高TMB患者，接受PD-1抑制剂治疗后，临床获益显着优于化疗。由此，TMB开始引发引全世界关注。

而TMB真正开始走红，是在多基因（Panel）测序出现之后。早期TMB研究采用WES测序方法，成本高昂，于是人们尝试Panel测序替代WES测序。

2018年，Panel检测TMB的前瞻性研究数据出炉，CheckMate227与CheckMate568同时证明TMB≥10muts/Mb的晚期非小细胞肺癌患者接受免疫疗法效果更佳。

随后，欧洲临床学会（ESMO）和美国国立综合癌症网络（NCCN）分别基于CheckMate227和CheckMate568的数据，在其指南中纳入了TMB作为可能的，由此引发基因公司开发Panel检测产品的热潮，其中不乏国内基因检测公司的身影。

不过，一路高歌猛进的TMB最近遭遇了折戟风波。

首先是BMS（百时美施贵宝）的纳武利尤单抗联合伊匹单抗（Yervoy）在生存结果上与TMB无关。近年来，BMS积极探索包括 PD-L1，TMB，MSI 和 TIL 等分子标记物。

然而，在2019年3月，新的数据显示，TMB水平高或低的患者的生存结果没有差异，BMS与讨论后已撤回了其补充生物制品许可申请。

几乎同时，在生物标志物临床应用上驾轻就熟的默沙东将TMB作为加入多个临床研究中后，也遭遇了挫败。此外，10月初刚刚结束的2019ESMO中，来自美国的Corey Jay Langer教授宣告了在Keynote-021中，TMB在帕博利珠单抗联合化疗的患者中与生存结果无关联。