Nat Commun：氯硝柳胺等SKP2抑制剂在体外降低MERS

2020年2月3日讯/BIOON/---中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒（MERS-CoV）于2012年首次发现，能够引起严重的甚至致命的肺炎。对于MERS-CoV而言，目前还没有有效的治疗方法。在一项新的研究中，来自德国慕尼黑大学等研究机构的研究人员发现一种称为自噬的细胞回收过程可作为抵抗MERS-CoV的潜在靶标。他们报道诱导自噬的物质，包括某些已被批准销售的药物，能够极大地降低这种病毒的复制速率。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“SKP2 attenuates autophagy through Beclin1-ubiquitination and its inhibition reduces MERS-Coronavirus infection”。

图片来自Nature Communications, 2019, doi:10.1038/s41467-019-13659-4。 MERS-CoV能够引起通常与肺炎有关的流感样疾病，即中东呼吸综合征。世界卫生组织（WHO）报道自2012年问世以来，它已在总共27个国家中引起了大约2500例病例。大约三分之一的感染可导致死亡。在慕尼黑大学病毒学研究所的Marcel Müller博士和慕尼黑大学医学院的Theo Rein博士的领导下，这些研究人员发现MERS-CoV仅在它抑制自噬时才能够高效地复制。基于这一最初发现，他们接着鉴定出能够诱导自噬因而可用于限制这种病毒感染的物质。

术语“自噬”是一种细胞回收过程，它使得细胞能够处理受损物质和废弃物，同时保留完整的成分以整合到新的细胞结构中。这种自噬降解过程也能够识别源自病原体的成分，比如病毒的组成成分，这些病毒成分被视为废弃物并被消除。已知许多病毒已进化出异常调节或抑制自噬的策略。因此，Müller博士及其同事们着手确定MERS-CoV是否能够调节自噬降解。首先，在严格的生物安全条件下，这些研究人员用MERS-CoV感染了细胞。随后的观察表明，在感染了这种病毒的细胞中，这种细胞回收过程受到破坏。Müller博士解释说，“这一结果清楚地表明，MERS-CoV受益于这种细胞回收过程的减弱。”

这些研究人员还成功地鉴定出一个调节这种自噬降解过程的未知分子开关：SKP2蛋白。他们发现MERS-CoV激活了这种分子开关，从而减慢了细胞中的这种回收过程并避免了降解。利用这些新见解，他们用各种SKP2抑制剂处理了被MERS-CoV感染的细胞，以激活这种自噬降解过程。这一策略被证明是成功的，这些诱导自噬的物质将这种病毒复制减少了高达28000倍。在这些引起这种效果的物质中，存在一些被批准销售的药物，比如氯硝柳胺（niclosamide）。氯硝柳胺是一种用于杀灭绦虫的药物，先前已被确定为SKP2抑制剂。重要的是，氯硝柳胺显示出能够显著地降低细胞培养物中的MERS-CoV病毒复制。

Müller博士说，“我们的结果表明SKP2是开发能够对抗MERS病毒甚至其他自噬依赖性病毒的新物质的一个有前途的起点。”不过，SKP2抑制剂不能直接靶向MERS病毒。因此，Müller博士预计它们的使用会降低耐药性出现的风险。Müller博士说，“但是，SKP2抑制剂在用作药物之前需要进行体内测试。此外，由于即使已经批准的药物也会产生副作用，因此必须适当评估它们在体内使用的风险和收益。”

这些研究人员还将测试SKP2抑制剂是否可能对抗其他冠状病毒，比如严重急性呼吸道综合征（SARS）冠状病毒（SARS-CoV）和目前正在中国肆虐的新型冠状病毒（2019-nCoV）。（100医药网 100yiyao.com）

参考资料：

1.Nils C. Gassen et al. . Nature Communications, 2019, doi:10.1038/s41467-019-13659-4.

2.A new treatment strategy against MERS

https://medicalxpress.com/news/2020-01-treatment-strategy-mers.html