Nat Med： 基因变异可能有助于预防老年痴呆症

2020年2月14日讯 /BIOON /--麻省总医院(MGH)的研究人员与安蒂奥基亚大学(University of Antioquia)的Schepens眼科研究所合作进行的一项新研究提供了关于为什么有些人可能比其他人更能抵抗阿尔茨海默氏症的见解。这些发现可能会导致延缓或预防这种疾病的策略。

一些携带已知可导致早发性阿尔茨海默病的基因突变的人直到很老的时候才显示出症状--比预期的要晚得多。对这些人的研究可能会揭示降低患阿尔茨海默病和其他形式痴呆症风险的基因变异。在这项发表在Nature Medicine上的研究中，， MGH的Yakeel T. Quiroz博士--一个临床神经心理学家、神经影像学研究员和她的同事们描述一个这样的病人：来自哥伦比亚一个有6000多成员的大家庭，她在70岁之前都没有认知障碍，这比典型的发作时间晚了三十年以上。

图片来源：Nature Medicine

她的亲戚在40多岁的时候就出现了痴呆症的症状，和这些患者一样，这位病人早衰素1 (PSEN1)基因中携带了E280A突变，这种基因被证明会导致早发性阿尔茨海默病。她还有两个名为ChristChurch的基因变异副本。ChristChurch是以新西兰城市命名的，它首先在APOE3基因(APOE3ch)中被发现。该研究小组无法确定任何其他拥有两份这种变异的家庭成员也携带有PSEN1 E280A突变。在对117名家族成员的分析中，6%的人携带了一份APOE3ch基因突变，其中包括4名携带PSEN1 E280A基因突变的人，他们的平均年龄为45岁，有轻度认知障碍的迹象。

影像学检查显示病人脑部只有轻微的神经退行性变。令人惊讶的是，这位病人的大脑中淀粉样蛋白沉积异常高，这是阿尔茨海默病的一个标志；然而，tau缠结的数量--该疾病的另一个标志--却相对有限。

研究人员怀疑，携带两份APOE3ch变异基因可能通过限制tau病理学和神经退行性变延缓阿尔茨海默病的临床发病。"这个单一的病例为阿尔茨海默病的治疗打开了一扇新的大门，更多地基于对阿尔茨海默病病理的抵抗，而不是疾病的起因。换句话说，不一定要像传统上在这个领域所做的那样把重点放在减少病理学上，而是要在面对重大的大脑病理学时促进抵抗力，"Quiroz说。

APOE3是APOE基因的一种形式，是晚发性阿尔茨海默病的主要易感基因。APOE基因提供制造APOE的指令，APOE参与体内脂肪的新陈代谢。实验表明，APOE3ch可能会降低APOE与一种叫做硫酸肝素蛋白多糖(HSPG)的糖结合的能力，而HSPG与β-淀粉样蛋白和tau蛋白有关。

"这一发现表明，人工调节APOE与HSPG的结合具有治疗阿尔茨海默病的潜力，即使在高水平的淀粉样病变的情况下也可能有效，"该研究联合作者Joseph F. Arboleda-Velasquez博士说道。

"这项研究强调了APOE在阿尔茨海默氏症发展、治疗和预防中的重要性。"该研究共同通讯作者Eric M. Reiman博士说道。"我们希望我们的发现能够激励APOE相关药物和基因疗法的发现，这样我们就可以尽快将它们用于治疗和预防研究的测试。"（100医药网100yiyao.com）

参考资料：

Yakeel T. Quiroz et al.， Nature Medicine (2019). DOI： 10.1038/s41591-019-0611-3