“减少损伤+加强修复”!百时美施贵宝多发性硬化症新药Zeposia获美国FDA批准!

2020年03月27日/BIOON/--百时美施贵宝（BMS）近日宣布，美国食品和药物管理局（）已批准Zeposia（ozanimod，0.92mg），用于治疗成人复发型多发性硬化症（RMS），包括临床孤立综合征、复发缓解性疾病、活动性继发进展性疾病。Zeposia是一种口服药物，每天服用一次，该药是唯一被批准具有以下特征的鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂：在RMS患者启动治疗时，无需进行基因测试、无需基于标签的首次剂量观察。由于可能发生心率短暂下降和房室传导延迟，因此应采用上滴定法达到Zeposia的维持剂量。

Zeposia由新基研制，该药标志着百时美施贵宝收购新基以来获美国批准的首个新药申请（NDA），将扩大百时美施贵宝在领域的专营权。目前，Zeposia的营销授权申请（MAA）正在接受欧洲药品管理局（EMA）的审查，预计2020年上半年获得审查结果。

多发性硬化（MS）是一种免疫系统攻击覆盖神经的保护性髓鞘的疾病，造成损害性损伤，使信号更难在每个神经细胞之间传播。这种“信号崩溃”可导致疾病症状和复发。

Zeposia的活性药物成分ozanimod是一种口服S1P受体调节剂，能以高亲和力选择性结合S1P1和S1P5。ozanimod选择性结合S1P1被认为能够抑制一个特定亚组的活化淋巴细胞迁移到炎症区域，减少可导致抗炎活性的循环T淋巴细胞与B淋巴细胞的水平，从而缓解免疫系统对神经髓鞘进行攻击。由于ozanimod的特殊作用机理，患者的免疫监视机能得以维持。而ozanimod与S1PR5的结合则能激活中枢神经系统内的特殊细胞，促进髓鞘再生，并预防突触出现缺陷，最终可预防神经损伤。在“减少损伤+加强修复”这2种机制的共同作用下，ozanimod有潜力改善多种免疫疾病的症状。

Zeposia的批准，基于迄今为止最大规模的关键性、头对头RMS研究的数据：随机、阳性药物对照III期研究SUNBEAM和RADIANCE Part B。这2项研究中，在疾病活动的一个关键临床指标——年复发率（ARR）方面，与Avonex（干扰素β-1a）相比，Zeposia表现出显著疗效，具体数据为：与Avonex相比，Zeposia治疗一年将ARR相对降低48%（绝对ARR：0.18 vs 0.35）、治疗两年将ARR相对降低38%（绝对ARR：0.17 vs 0.28）。

此外，与Avonex相比，Zeposia也减少了脑损伤数量和病灶大小。具体数据为：治疗一年，Zeposia与Avonex相比将T1加权钆增强（GdE）脑损伤的数量（0.16 vs 0.43）相对减少了63%、将新的或扩大的T2损伤的数量（1.47 vs 2.84）相对减少了48%。治疗两年，Zeposia与Avonex相比将T1加权钆增强（GdE）脑损伤的数量（0.18 vs 0.37）相对减少了53%、将新的或扩大的T2损伤的数量（1.84 vs 3.18）相对减少了42%。治疗两年期间，Zeposia治疗组和Avonex治疗组在3个月和6个月残疾进展方面没有统计学上的显著差异。2项研究中，Zeposia显示出可接受的安全性和耐受性。

多发性硬化症（MS）是一种慢性中枢神经系统性炎症性疾病，影响全球230万人，受影响女性多于男性。该病特征是脱髓鞘和轴突丢失，导致神经功能受损和严重致残。MS的主要亚型是复发型多发性硬化症（RMS），占MS患者的85%，包括临床孤立综合征（CIS）、复发-缓解型多发性硬化症（RRMS）和活动性继发性进行性多发性硬化症（SPMS）。复发被定义为新的、恶化的或复发的神经症状，持续24小时以上，无发热或感染。复发可能在数天或数周内得到完全缓解，或导致持续的残缺和残疾的累积。

目前，鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体已成为MS领域新药研发的一个重要靶点。2019年3月，Mayzent（siponimod）获美国批准，用于RMS成人患者的治疗，包括活动性继发进展型多发性硬化症（SPMS）、复发缓解型多发性硬化症（RRMS）、临床孤立综合征（CIS）。值得一提的是，Mayzent是过去15年来首个专门批准用于活动性SPMS患者的治疗药物。Mayzent的活性药物成分为siponimod，这是一种新一代、选择性鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，能选择性地与S1P受体1（S1P1）和受体5（S1P5）结合，作用机理与百时美施贵宝的Zeposia相同。

Zeposia上市后，将面临多款口服药物的竞争，例如的Gilenya和Mayzent、赛诺菲的Aubagio、渤健的Tecfidera和Vumerity、默克的Mavenclad，以及罗氏的每年仅需输注2次的抗体药物Ocrevus。除了多发性硬化症之外，ozanimod目前也正被开发用于多种免疫炎症适应症，包括溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）等。