Nature：揭示蛋白NEDD8诱导细胞中蛋白泛素化机制

2020年3月28日讯/BIOON/---蛋白在细胞中执行特定任务，但是对蛋白活动的时间控制是至关重要的。当蛋白完成它们的任务时，它们就会被降解。为了进行时间控制，一种称为泛素的标记被附着到不需要的蛋白上，从而使得它们随后遭受降解。尽管将泛素附着到靶蛋白上的复杂分子机器是已知的，但这些分子机器如何进行这种标记过程尚不清楚。

在一项新的研究中，来自德国马克斯普朗克生化研究所和美国内华达大学拉斯维加斯分校的研究人员合作揭示了这些分子机器，相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“NEDD8 nucleates a multivalent cullin–RING–UBE2D ubiquitin ligation assembly”。

图片来自Kheewoong Baek/MPI of Biochemistry。 诸如免疫应答或细胞增殖之类的许多细胞过程取决于许多不同的蛋白按照一定的次序发挥作用。为了让细胞正常运行，蛋白必须在完成它们的工作后受到降解。当引起疾病的突变阻止蛋白及时降解时，蛋白可能会在错误的时间起作用，这可导致包括癌症、心脏病和发育障碍在内的疾病。

控制蛋白降解

细胞利用泛素对不需要的蛋白进行标记以便它们随后受到降解。这种称为泛素化的标记过程是通过称为E3连接酶的分子机器进行的。重要的是，E3连接酶本身要在细胞中正确的位置和正确的时间被开启和关闭。在所有E3连接酶中，它们的开启开关（on-switch）中的大约三分之一是一种类似于泛素的小蛋白，即NEDD8。

NEDD8控制对其他蛋白的关闭

尽管这些蛋白降解机器的各个组成部分是已知的，但尚不清楚NEDD8如何开启E3连接酶并能够用泛素标记靶蛋白。论文通讯作者、马克斯普朗克生化研究所分子机器与信号转导系主任Brenda Schulman说，“这尤其重要，这是因为抗癌中有阻断NEDD8的药物，并且某些传染性会操纵NEDD8来干扰细胞过程。”

Schulman和她的团队如今破译了这种泛素化的分子机制。Schulman说，“我们研究了NEDD8开启E3连接酶的作用方式。我们发现NEDD8如何诱导E3分子机器将泛素标记带到它的靶标上。这是细胞中的蛋白不再需要时在适当的时间关闭它们的关键。”

通过使用化学技术和低温电镜技术，Schulman团队成功地观察到了在泛素化过程中一种重要的被NEDD8激活的E3连接酶。论文第一作者Kheewoong Baek解释说，“为此，我们仔细研究了这种标记过程中的每个步骤。这种自然发生的过程在不到一秒钟的时间内发生，此后这种分子标记机器会瓦解。捕获这种通常短寿命状态的过程尤其困难。”

E3连接酶分子机器控制许多细胞过程。Schulman说，“这个被破译的机制不仅解释了正常的过程和在某些因发生突变导致E3连接酶分子机器失效的癌症中什么地方出错了，而且还可以作为开发用泛素标记不想要蛋白的治疗方法的指南。我们希望，从长远来看，这可能帮助降解导致癌症的蛋白。”（100医药网 100yiyao.com）

参考资料：

1.Kheewoong Baek et al. . Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2000-y.

2.How cellular machinery labels proteins for degradation

https://phys.org/news/2020-02-cellular-machinery-proteins-degradation.html