丹麦开始TMPRSS2抑制剂在新冠病毒感染的临床试验

4月3日丹麦开始了一个TMPRSS2抑制剂Camostat在新冠病毒感染的。这个试验招募180位患者，分两组分别使用一日三次200毫克Camostat和安慰剂。试验一级终点为生存率和重症缓解至少改善2点分值（共7点）比例。Camostat已经在日本上市用于胰腺炎的治疗，这是胰腺炎治疗的最高剂量。这个临床的负责人P？hlmann 说这个药物是否能达到新冠感染的肺组织是个很大问题，我们只能希望Camostat能够达到病灶组织。药源解析但是从化学结构和已知药代动力学数据看这个药物能达到肺部的可能性微乎其微，因为这个药物有两个豆腐腰。这是一个通过双酯链接起来的分子，其中一个是酚酯。体内有大量酯酶所以酯在药物设计中通常只是作为前药或者软药的开关，并不是作为与蛋白结合的基团使用。只有特殊的酯如二氢吡啶类钙离子通道阻断剂才比较稳定、因为有一个共轭的氮原子，而酚酯则是另一个极端、很不稳定。Camostat即使静脉滴注血液里也检测不到原药、只有一刀两半的酚和醇。口服更难，所以这个药物以原药形式进入肺的可能性不存在。新冠通过表面S蛋白与肺泡细胞的ACE2受体结合进入细胞，但首先要经过一个叫做TMPRSS2的蛋白酶的水解修饰。TMPRSS2在正常生理环境下的功能未知，但敲除这个基因似乎没什么严重后果。另外靶向宿主的蛋白产生耐药的可能性较小，所以这是个比较安全可靠的靶点。因为现在情况紧急所以从头筛选寻找这个酶的抑制剂远水不解近渴，而一个老药Camostat号称具有TMPRSS2抑制活性。Camostat在体外实验中确实能在一定程度上抑制新冠病毒进入细胞的速度，但细胞活性一般、EC50大约是10 uM。另外只抑制TMPRSS2活性也还不够，还需要同时抑制其它能修饰S蛋白的蛋白酶如CatB/L才能彻底阻断新冠入侵。当然阻断多少就能缓解重症转化压力未知，也可能活性降低10%就有帮助。但因为这个药物在体内几乎没有原药存在，所以没有可能达到uM级浓度。不过此前在SARS动物实验中Camostat确实有一定体内活性，只是机理未必是抑制TMPRSS2。可见和其它很多在临床研究的新冠药物一样，这个产品也是危难时刻的背水一战、成功可能性不大。新冠开始三个月以来已有多个药物完成了小型临床、更多的还在临床中，针对某个疾病这样短时间大规模开始临床试验史无前例。今天这个离TMPRSS2在新冠病毒修饰的Cell文章发表仅一个月、而那篇Cell文章也是新冠在武汉爆发一个月左右就上线了，这速度也是前无古人。这一方面说明新冠的严重威胁，另一方面也说明现在我们已经积累了很多高质量药物、而的各种高新技术令搞清敌情效率大大提高。羟氯喹现在被报以最大希望，但根据已有数据看这个药成功几率也很有限，所以探索其它机理非常重要。羟氯喹的机理之一是影响ACE2的蛋白修饰所以抑制新冠进入细胞。另一个针对ACE2的药物、APEIRON 的游离ACE2制剂APN01也今天开始二期临床。最近有研究显示ACE2是干扰素激活基因，即如果细胞反击新冠入侵合成干扰素会增加ACE2的表达、可能为新冠开更多窗口。所以阻断ACE2或TMPRSS2对于以后与免疫疗法的组合战略上非常重要，但Camostat本来就不高的体外活性因为代谢问题能有多少转化成体内疗效实在前景不容乐观。APN01是新冠S蛋白的陷阱，细胞实验中已经显示很好活性、机理上也更靠谱，可能会成为未来组合疗法支柱。 (100yiyao.com）