bioRxiv：揭示SARS

2020年4月6日讯/BIOON/---根据2020年3月24日发表在预印本服务器bioRxiv上的一项未经过同行评审的研究，导致COVID-19疫情爆发的新型冠状病毒SARS-CoV-2似乎在人细胞和雪貂中引起了减弱的抗病毒反应。这项研究的作者提出宿主对这种冠状病毒的独特转录反应可能是这种冠状病毒高病死率的原因。相关研究的论文标题为“SARS-CoV-2 launches a unique transcriptional signature from in vitro, ex vivo, and in vivo systems”。

图片来自bioRxiv, 2020, doi:10.1101/2020.03.24.004655。 在美国宾夕法尼亚大学研究病毒如何刺激免疫系统的Carolina Lopez（未参与这项新的研究）说道，“真正了解宿主如何对这种病毒作出反应的价值非常高，可以为未来的药物研究提供帮助。”

美国西奈山伊坎医学院微生物学家Benjamin tenOever和他的研究团队在SARS-CoV-2出现时就已经在研究呼吸道病毒了，因此他们将早期的研究工作纳入到他们正在进行的研究中。为了比较这种冠状病毒和季节性呼吸道病毒，他们让甲型流感病毒（IAV）、呼吸道合胞病毒（RSV）或SARS-CoV-2感染肺癌细胞系，并对来自受感染细胞的RNA进行测序。他们发现正如IAV和RSV一样，SARS-CoV-2能够在这些细胞中复制，而且它表现出的转录反应在强度上与IAV相类似，但强度不如RSV。

当研究哪些基因会因病毒感染而上调时，他们发现SARS-CoV-2刺激了一组宿主基因的表达，而且相比于IAV，这种冠状病毒激活的转录程序与RSV更为相似。但是SARS-CoV-2似乎没有诱导RSV和IAV都能诱导的两个重要的抗病毒基因---编码I型和III型干扰素的基因---的表达，它们是通过发出战斗号角提醒邻近细胞存在病毒入侵者的抗病毒程序的一部分。这种冠状病毒确实增强了两种独特的细胞因子的表达，它们是先前已经证实与肺部炎症有关的分泌因子。

这些研究人员推测肺癌细胞系中发生适度反应可能是因为这些细胞不表达SARS-CoV-2进入细胞所使用的主要受体ACE2，因此他们尝试利用这种冠状病毒感染表达ACE2的原代人肺细胞，并对它们的RNA进行测序以评估受感染细胞和模拟感染的细胞（mock-infected cell）中的基因表达。人原发性肺细胞的转录反应与这种肺癌细胞相似，包括无法检测到的I型和III型干扰素转录本水平。

在这一点上，他们想尝试一种动物模型。tenOever解释说，小鼠被排除了，这是因为它们没有相容性的ACE2受体。不过，他的团队和他们在西奈山伊坎医学院Randy Albrecht实验室的合作者已经掌握了许多有关雪貂流感的数据，这些数据可以用于进行比较。tenOever说，雪貂是“流感实验的金标准......这是因为它们会出现非常相似的症状。它们发烧。它们流鼻涕。它们感到有点不适，然后康复了。”此外，一份报告显示，一名COVID-19阳性患者将这种冠状病毒传给了她的狗，这表明包括狗和雪貂在内的食肉目（Carnivora）动物中存在的ACE2受体可能与SARS-CoV-2相容。

当这些研究人员用SARS-CoV-2感染雪貂时，他们发现雪貂确实发烧生病并脱落病毒颗粒，这意味着这种病毒能够在雪貂体内复制。他们比较了在SARS-CoV-2和IAV感染后向雪貂的鼻子里注入少量盐水收集到的细胞中表达的基因，发现与IAV相比，这种冠状病毒的抗病毒反应减弱了。

自从发表这项研究以来，这些作者一直在监测雪貂的抗病毒反应，他们发现随着时间的推移，它们也会出现类似的转录反应。“存在的一些抗病毒反应是一致的，不存在的一些抗病毒反应应当也是一致的，目前尚不清楚这种冠状病毒是否正在积极阻止抗病毒反应的某些方面。”他补充说，这是有可能的，这是因为导致2003年SARS疫情爆发的冠状病毒SARS-CoV存在宿主关闭机制，基于此，SARS-CoV-2可能会做同样的事情。

在美国蒙大拿州立大学研究病毒感染的Emma Loveday（未参与这项研究）说道，“我很好奇这是如何与其他人畜共患病冠状病毒相对应的。这真是个大问题。”下一步将是对SARS-CoV-2与SARS-CoV和中东呼吸系统综合征（MERS）冠状病毒（MERS-CoV）进行比较，以确定这种减弱的抗病毒反应是这种新型冠状病毒独有的还是它们都具有的。

tenOever认为，在细胞和动物身上观察到的现象可能解释为何老年人在感染SARS-CoV-2后似乎会出现更严重的疾病。众所周知，随着年龄的增长，免疫系统的效率会降低。他说，年龄在50岁以下的人可能具有相当强的免疫系统，因此，即使他们对一种呼吸道病毒作出的反应仅为预期的一半，也可能足以中和这种病毒。

Lopez说，最有趣的是，“他们发现了一些在其他病毒中观察不到的基因”。她提醒道，比较宿主对不同病毒（就像差异较大的豌豆和苹果那样）的反应强度可能很复杂，但是当谈到SARS-CoV-2时，她说，“如今出现的一切都是有价值的。它以这样或那样的方式提供信息。”（100医药网 100yiyao.com）