研究发现自然杀伤细胞促进胚胎发育的转录调控新机制

中国科学技术大学研究所教授魏海明、傅斌清和田志刚课题组合作研究发现，蜕膜自然杀伤细胞（NK细胞）高表达转录因子PBX1，能够增强生长因子转录，促进胚胎发育；NK 细胞 PBX1 功能异常与不明原因复发性流产病因存在相关性。研究成果于4月1日以PBX1 Expression in Uterine Natural Killer Cells Drives Fetal Growth 为题，在线发表于《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）杂志，该研究揭示了一种蜕膜NK细胞促进胚胎发育的转录调控新机制，为基于蜕膜 NK 细胞的生殖相关疾病免疫治疗提供新思路与新靶标。妊娠早期，母胎界面蜕膜组织中 NK 细胞迅速增加，可约占淋巴细胞总量的70%。魏海明课题组先前研究发现蜕膜 NK 细胞具有产生生长因子促进胚胎发育的重要功能，相关研究成果曾作为封面文章于2017年12月发表在期刊Immunity。然而，调控蜕膜 NK 细胞产生生长因子促进胚胎发育的关键转录因子及分子机制尚不清楚，与不明原因复发性流产病因相关性也有待进一步探讨。转录因子的鉴定是确认新型功能细胞亚群的有力证据，课题组通过蜕膜 NK 细胞全基因筛选并结合产生生长因子蜕膜NK 细胞亚群的分析，鉴定转录因子 PBX1 在产生生长因子的蜕膜NK 细胞亚群中高表达。通过信号通路抗体芯片筛查发现，胚胎来源的HLA-G 信号可以通过蜕膜 NK 细胞表面 ILT2 分子激活蜕膜 NK 细胞 PI3K-AKT 信号通路，驱动 PBX1 的表达。进一步通过染色质免疫共沉淀测序分析，发现转录因子 PBX1 可以直接结合生长因子PTN 和 OGN 的启动子，增强其转录表达。复发性流产是一种困扰妊娠期女性的常见妊娠相关疾病，严重影响，而其中近50%患者病因不明，临床为不明原因复发性流产。课题组通过对不明原因复发性流产患者蜕膜组织基因检测，发现患者 PBX1 低表达，且全外显子测序结果提示患者蜕膜 NK 细胞中，存在 PBX1G21S功能性突变。NK 细胞 Pbx1 条件型缺陷小鼠和表达 PBX1G21S的 NK 细胞转输小鼠，均出现胚胎生长受限表型，进一步证明蜕膜 NK 细胞PBX1 功能异常与不明原因复发性流产病因存在相关性。（100yiyao.com）