Nature：重大进展!新研究揭示调节染色体遗传的新机制

2020年4月11日讯/100医药网BIOON/---在每个细胞分裂的过程中，染色体上的遗传信息必须在新产生的子细胞之间平均分配。分离酶（separase）在这个过程中起着决定性的作用。如今，在一项新的研究中，来自德国拜罗伊特大学的Susanne Hellmuth和Olaf Stemmann与来自西班牙萨拉曼卡大学的研究人员合作发现了调节分离酶活性的一种先前未知的机制。这些基础发现为我们目前对染色体遗传的理解增加了新的视角。相关研究结果于2020年4月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Securin-independent regulation of separase by checkpoint-induced shugoshin–MAD2”。

分离酶的调节对于细胞的健康发育至关重要

细胞分裂对于人类的生长和繁殖至关重要。在细胞开始分裂之前，要先复制存储在染色体上的遗传信息。在完成这个过程后，每个染色体均由两个相同的DNA链（即姐妹染色单体）组成。黏连蛋白（cohesin）是由几种蛋白组成的环状结构，它包围着每个染色体，并将一对染色单体保持在一起。在准备进行细胞分裂的过程中，黏连蛋白已从染色体的臂中移除。但是，只有当停留在染色体中部的黏连蛋白被分离酶切割后，一对姐妹染色单体才能完全分离开来。随后，这对姐妹染色单体迁移到纺锤体的两个相对的末端，在那里它们形成了子细胞的遗传基础。

呈环状结构的黏连蛋白让姐妹染色单体保持在一起。分离酶切割黏连蛋白，接着姐妹染色单体迁移到纺锤体的两个相对的末端。图片来自Olaf Stemmann。 仅在子细胞不包含遗传缺陷的情况下才能保证它们的健康发育。为了满足此条件，分离酶必须在正确的时间保持活性。如果姐妹染色单体分离太早，那么它们只能随机分布。由此产生的子细胞包含错误的染色体数量并死亡，或者它们可以发育成肿瘤细胞。只有严格控制分离酶才能防止这些遗传缺陷。

一种“守护神（guardian spirit）”抑制姐妹染色单体的过早分离

这些研究人员如今发现了蛋白shugoshin（日语中的“守护神”）具有这种调节功能。 shugoshin让分离酶保持失活，直到合适的黏连蛋白切割时间到来为止。有了这一发现，科学家们成功地解决了一个重要的遗传难题：在此之前，只有蛋白securin才能抑制separase的过早激活。因此，人们认为分离酶仅受到securin的调节。但是，这种观点与观察到的事实---即使不存在securin，分离酶仍可得到适当调节---存在冲突。如今，这项新的研究提供了一种解释：shugoshin和securin都可以防止分离酶在错误的时间启动染色体分离过程。如果securin失效，那么shugoshin独自也能调节人细胞中的分离酶活性。

Hellmuth说，“我们正在处理一种在细胞周期中并不罕见的功能冗余：为了让一种至关重要的过程以一种有序的方式进行，自然界通过两种或多种不同的方式同时控制它，从而保护它。这使得这个过程特别稳健，但也难以研究，这是因为单个干扰不会产生明显的影响。”

通过纺锤体检查点进行双重控制

这些研究人员有了进一步的发现：纺锤体组装检查点（spindle assembly checkpoint, SAC）控制着shugoshin和securin的调节作用。这一发现证实了在这项研究中的一个公认的假设，即SAC对染色体遗传所涉及的所有过程都进行控制。一段时间以来，人们已经知道SAC首先让securin保持稳定，并且直到分离酶切割黏连蛋白的时间来临时，才允许securin遭受降解。这项研究显示了SAC如何让shugoshin抑制分离酶的过早激活：即通过让shugoshin与SAC组分Mad2结合。

Stemmann说，“我很高兴听到有人对我们的这篇论文发表评论并认为如今需要重新编写教科书。我们的进一步研究将表明我们的基础发现也可能有助于开发出癌症治疗方法。”（100医药网 100yiyao.com）

参考资料：

1.Susanne Hellmuth et al. . Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2182-3.

2.Geneticists discover regulatory mechanism of chromosome inheritance

https://phys.org/news/2020-04-geneticists-regulatory-mechanism-chromosome-inheritance.html