近期肾脏健康相关研究进展

2020年4月13日讯/100医药网BIOON/---本期为大家带来的是有关肾脏健康相关领域的研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。

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据4月8日发表在《Science Translational Medicine》杂志上的一项由耶鲁大学做出的研究显示，一种用于癌症治疗的药物在逆转系统性红斑狼疮引起的肾脏损伤方面显示出了潜力。

"约一半的狼疮患者会受到肾脏损害影响，有时会导致肾功能衰竭，需要进行透析或移植，"免疫生物学教授Joe Craft说。"因此，找到造成这种损害的原因是极其重要的。"

狼疮是一种自身免疫性疾病，由免疫细胞攻击宿主体内的组织引发。其中肾脏特别容易受到影响。在狼疮性肾炎中，患者自身的T细胞浸润肾脏组织，并引发肾脏组织缺氧，从而导致组织损伤，并有可能出现晚期肾功能衰竭。

Craft等人研究了这些侵入性T细胞在狼疮性肾炎中的影响。他们发现，与狼疮有关的T细胞表达了一种叫做缺氧诱导因子-1（HIF-1）的因子，这种因子受肾脏中的氧含量调节。当HIF-1被激活时，HIF-1会指示T细胞攻击组织，进一步降低组织氧含量，造成更多的肾脏损伤。

研究人员推测，阻断HIF-1可能有助于防止肾脏组织的耗氧和损伤。对此他们使用了一种抑制HIF-1的药物（该药物已经在临床试验中被用作治疗癌症）治疗患有狼疮的小鼠。他们发现这种药物可以减缓T细胞对肾脏组织的浸润，并逆转损伤。他们还发现，在系统性红斑狼疮肾炎患者的活检样本中也存在同样的HIF-1调节的损伤。

"这些研究结果表明，这种疗法可能对狼疮性肾炎患者有益，"Craft说。"由于这种药物和其他阻断HIF-1功能的药物已经在人类癌症患者中使用，因此可以用于治疗狼疮患者。"

DOI: 10.1681/ASN.2019060591

近日，马里兰大学医学院精准疾病建模中心的研究人员发现了一种机制，似乎可以解释某些基因突变是如何导致一种罕见的遗传性肾病综合征的发生。利用果模型，他们发现编码某些蛋白质的基因突变会导致细胞膜的循环代谢过程遭到破坏。本周发表在《Journal of the American Society of Nephrology.》上的研究报告称，这种异常会导致肾脏细胞结构和功能异常。

肾细胞功能的破坏会导致肾病综合征，这是一种由于肾脏的过滤器出现问题，导致尿液中的蛋白质异常含量增多。大约每10万个美国人中就有7个上述病症，虽然罕见，但它被认为是儿童最常见的肾脏疾病之一。

"研究人员最近发现了编码这些蛋白质的基因之一的突变，该基因被称为外胚胎复合体，它与肾脏疾病有关，"UMSOM医学系副教授、精准疾病建模中心主任Zhe Han博士说。"然而，外胚胎复合体导致肾脏疾病的潜在机制长期以来一直是个谜。"

Han博士的团队将果蝇作为模型，以更好地理解这些基因突变可能导致肾脏疾病的机制。果蝇具有专门的滤过细胞（肾脏细胞），这种细胞在结构和功能上都与人类的podocytes（一种与肾病综合征相关的肾脏细胞）非常相似。研究团队利用遗传学手段，对果蝇进行了基因筛选，并分别确定了肾小球细胞正常运作所需的8个外滤细胞基因。

沉默果蝇肾脏细胞中的果蝇外囊体基因导致一种被称为肾脏细胞裂隙膜的过滤所必需的结构被破坏。随后，研究人员用透射电镜仔细观察了超微结构的变化，发现了一种独特的电子致密管状结构的存在，他们将其命名为 "外囊棒"。"我们认为，外囊棒的形成可以作为一种新的生物标志物，用于研究外囊基因突变引起的疾病。"Han博士说。

这一发现如果得到进一步验证，将对遗传性肾脏疾病筛查患者也有重要的临床意义。"我们的研究表明，所有8个外囊基因中的突变都可能导致肾病综合征，因此应该被纳入遗传性肾脏疾病的测序靶标中"，Han博士说。

Han博士和他的团队目前正在使用他们的果蝇模型来获得更多关于调节狭缝膜蛋白的机制，以及破坏上述基因如何导致疾病的发生。

DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw6003

根据3月25日发表于《Science Translational Medicine》杂志上的一项研究，急性肾损伤（AKI）似乎促进了单个祖细胞的乳头状肾细胞癌（pRCC）的发展。

在这项研究中，来自意大利佛罗伦萨大学的Anna Julie Peired博士及其同事研究了AKI的作用，该作用在pRCC中引起DNA损伤和修复过程，涉及细胞有丝分裂和多倍体化增加。

研究人员发现，AKI增加了人类pRCC发生和肿瘤复发的风险。在小鼠中进行的AKI诱导和长期随访结果表明，肾小管上皮细胞（TECs）的谱系追踪显示了腺瘤-癌序列中克隆乳头状肿瘤的时间依赖性发作。在与AKI相关的途径中，人pRCC中的NOTCH1过表达与较差的预后相关，并且特异于2型pRCC。在TEC中过表达NOTCH1的小鼠中出现乳头状腺瘤和2型pRCC； AKI加快了这一过程。通过沿袭谱系在小鼠中，单个肾祖细胞被鉴定为乳头状肿瘤的起源细胞。人肾祖细胞转录组显示与PT1相似，PT1是单细胞RNA测序中建议的人pRCC起源细胞。在培养的人肾祖细胞中，NOTCH1过表达诱导肿瘤样三维生长。