解读近期肿瘤抑制子p53重要研究成果!

肿瘤抑制基因TP53（编码蛋白p53）在大多数人类癌症中以及在70%以上的胰腺导管腺癌（PDAC）中发生突变。野生型p53在细胞应激反应中积累，并调节基因表达以改变细胞命运和阻止产生。众所周知，野生型p53也可以调节细胞代谢途径，不过人们对p53依赖性的抑制癌症进展的代谢变化仍然知之甚少。

在一项新的研究中，来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心等研究机构的研究人员发现p53重塑癌细胞代谢，从而促进染色质和基因表达发生有利于维持癌变前细胞命运（premalignant cell fate）的变化。在源自发生KRAS突变的PDAC小鼠模型的癌细胞中恢复p53功能导致α-酮戊二酸（αKG）积累，其中αKG也可作为一部分染色质修饰酶的专一性底物，相关研究结果近期发表在Nature期刊上。

图片来源：NIH

【6】

doi：10.1016/j.celrep.2019.07.001

TP53是研究最广泛的癌症基因之一，以其抑癌作用而闻名。它能感知细胞的压力或损伤，并相应地阻止细胞分裂或引发细胞死亡，从而阻止受损细胞的繁殖。该基因的突变消除了一个关键的细胞故障安全机制，是导致癌症的一个步骤。贝勒医学院的研究人员对TP53突变进行了最全面的研究，以更好地理解导致这一重要基因失活的过程；相关研究结果发表在Cell Reports杂志上，文章中，研究者揭示了基因如何发生突变，以及这些突变如何有助于预测临床前景。

文章中，研究人员研究了10225名患者、包含32个不同的癌症的样本的癌症基因组图谱，并将他们与另一含80000突变的数据库中的数据作对比。通过对这个样本的分析，他们对TP53基因突变如何影响癌症有了更深入的了解。研究小组发现，在所有被研究的癌症类型中，存活率较低的患者中TP53突变更为频繁。但他们也找到了一种更准确预测预后的方法，研究者在突变的TP53中发现了四个上调基因，它们的表达与患者的预后有关。

【7】转移

doi：10.1038/s41586-019-1450-6

癌症相关的全身炎症与癌症患者较差的预后密切相关。对于大多数人类上皮性肿瘤类型，高的系统中性粒细胞与淋巴细胞的比率与较差的总体存活率有关，实验研究表明，中性粒细胞与转移之间存在因果关系。然而，到目前为止研究人员尚不清楚决定肿瘤患者系统性中性粒细胞炎症的异质性的细胞内在机制。为此，来自荷兰癌症研究院等单位的研究人员使用16种不同的乳腺癌基因工程小鼠模型，揭示了癌细胞固有的p53作为促转移中性粒细胞关键调控因子的作用。

研究人员发现从机理上讲，癌症细胞p53缺失会诱导WNT配体分泌，后者会刺激相关巨噬细胞产生IL-1β，从而促使系统性炎症。利用药理和学手段抑制p53缺失的癌细胞分泌WNT可以逆转巨噬细胞生产IL-1β，并抑制随后的中性粒细胞炎症，从而减少转移的形成。

【8】

doi：10.1038/s41586-019-0996-7

癌细胞表现出改变的和通常增加的代谢过程来满足它们的较高的生物能量需求。在这些条件下，氨是伴随着代谢加工的增加而产生的。然而，人们尚不清楚细胞如何处理过量的氨以及氨的累积可能导致的结果。

在一项新的研究中，中国清华大学生命学院的江鹏（Peng Jiang）课题组报道了作为人类肿瘤中最常发生突变的肿瘤抑制基因，p53通过抑制尿素循环来调节氨代谢。通过对基因CPS1、OTC和ARG1进行转录下调，p53在体外和体内抑制尿素生成（ureagenesis）和氨清除，从而抑制生长；反过来，这些基因的下调通过MDM2介导的机制来激活p53，相关研究结果发表在Nature期刊上；研究者表示，氨的累积导致多胺生物合成限速酶ODC的mRNA翻译显著下降，从而抑制多胺的生物合成和细胞增殖。

【9】

doi：10.1016/j.ccell.2018.12.012

p53是一种广为人知的人类抗癌蛋白，其被誉为人类基因组的守护者，野生型的p53版本（WTp53）广泛存在于自然界中，近日，来自加利福尼亚大学的科学家们通过研究发现，在特定情况下WTp53或许会促进肿瘤发生，而不是会抑制发生，相关研究结果刊登于国际杂志Cancer Cell上，这一研究发现解释了一种既定的悖论，尽管p53在50%以上的人类癌症中都处于突变状态，但在特定的人类癌症中却不经常发生突变，比如。

这项研究中，研究人员发现，WTp53能通过增强癌症代谢来刺激生长，其中的关键是一种名为PUMA（p53正向凋亡调控因子）的蛋白质，其能在线粒体中发挥作用；在合适水平下，PUMA能干扰线粒体的正常功能，并促进氧化磷酸化过程转换至糖酵解过程。研究者Xu教授说道，如今被广泛接受的一种观点是p53会抑制癌症发生，但这项研究中我们却发现，在某些癌症中，p53却会产生相反的效应，即促进癌症发生。