Cell综述深度解读!线粒体疾病疗法开发的前景!

2020年4月21日 讯 /BIOON/ --线粒体疾病是由细胞核或线粒体基因组中广泛的基因突变所诱发的一种异质性疾病，目前治疗该病的疗法主要集中于对症治疗而并非改善由特定基因突变所引发的生化缺陷；日前，一篇发表在Cell杂志上题为“Mitochondrial Diseases： Hope for the Future”的综述文章中，来自纽卡斯尔大学等机构的科学家们通过研究论述了线粒体疾病的疗法进展（小分子和基因疗法），以及有效预防线粒体疾病通过生殖细胞的方法的进展情况。

图片来源：Oliver M. Russell, et al. Cell, doi:10.1016/j.cell.2020.02.051

线粒体疾病是一组复杂的代谢性障碍，其主要是由缺陷影响线粒体的氧化磷酸化所导致的，不管是从临床还是从治疗的角度来讲，临床研究人员治疗这种疾病面临着一定的挑战，文章中，研究人员从以下方面对线粒体疾病的疗法及预防手段进行了分析论述，包括当前线粒体疾病疗法所面临的挑战、小分子药物疗法的开发、诱导线粒体翻转、代谢重编程、调节活性氧和氧化性压力的产生、恢复mtDNA（线粒体DNA）的动态平衡、控制线粒体的基因组、线粒体疾病传播的预防，

线粒体疾病疗法开发所面临的挑战

线粒体疾病是最常见的遗传决定的之一，氧化磷酸化（细胞中ATP产生的主要来源）一般发生在线粒体内膜上，在该过程中有5种复合体会发挥作用，其中3种复合体会将质子泵入线粒体膜间空间中（即复合体I、III和IV），而复合体V则能利用电化学梯度将ADP和Pi合成ATP，然而，氧化磷酸化依赖于多种其它通路来有效发挥作用，同时其也会受到多种缺陷的影响，线粒体疾病是人类唯一的由两种基因组参与的疾病，mtDNA（线粒体DNA）是一种小型的环状基因组，其能编码13个线粒体蛋白（氧化磷酸化系统的所有组分）、22个mt-tRNAs和2个mt-rRNAs；然而，绝大多数线粒体蛋白（大约1200个氨基酸）都是核编码后被运输到线粒体中，并非所有核线粒体蛋白都会参与到氧化磷酸化过程中，但许多会参与到氧化磷酸化复合体的组装、mtDNA的复制、表达和修复及其它的代谢通路过程中去。

mtDNA的遗传特性是非常复杂的，因为每个细胞中都会有多个mtDNA的拷贝，mtDNA的突变可以是同质的（基本上所有的mtDNA都会受到影响），也可以是异质的（混合了突变和野生型的mtDNA）。mtDNA的突变在功能上是隐形的，因此即使存在突变的mtDNA，也只有在突变的mtDNA水平达到临界阈值时才能够观察到生化表型。mtDNA存在大量的大规模缺失和点突变，而其生化缺陷的阈值因每个突变和细胞类型而异，甚至同一突变在不同患者中也可能会表现不同；然而有害的生化表型在单细胞水平表达之前，致病性突变通常需要达到较高的异质性（大约70%），在明显相似的异质性水平下，在携带相同mtDNA突变的患者中也会发生显著差异的临床表型，这方面一个很好的例子就是m.3243A G疾病，这是一种存在明显表型变异的疾病，其可能会反映影响疾病表达核因素。

研究者表示，为许多病人建立一种遗传还是非常具有挑战性的，尤其是那些携带核基因突变的患者，然而，随着新一代测序技术的出现，如今研究人员就会发现影响线粒体氧化磷酸化的新型缺陷，截至目前为止，研究人员已经在300多个基因中发现了致病性的突变，而识别特异性的缺陷是非常重要的，因为其不仅能帮助揭示特定患者机体发病的分子机制，还能凸显出此前并未考虑的患者特殊样本在开发新型治疗方法上的潜在重要性。

由于线粒体疾病可变的临床特征、基因型-表型的异质性和转诊护理途径的复杂特性，确定线粒体疾病的发病和流行一直以来对于研究人员而言都是一大挑战；多项研究表明，核遗传缺陷是儿童线粒体疾病的主要发病原因，即mtDNA的突变在成年人体内更为普遍一些；对于儿童中好发的线粒体疾病而言（小于16岁），估计每10万人中有5-15个不等，而对于成年人而言，mtDNA突变的疾病的流行率则为每10万人中9.6人，另外还有10.8人存在风险，因为一级亲属会受到影响，而在核原因方面，人群中的流行率大约为每10万人中2.9人。

临床挑战

目前线粒体疾病治疗方面所面临的主要挑战之一就是在线粒体疾病患者中所发现的表型-基因型关系存在差异（不一致），这不仅反应在不同的器官中，还反应在疾病严重性上；儿童可能会受到诸如莱氏综合症（Leigh’s syndrome）等严重神经变性疾病的影响，但即使是这种疾病，其预后也会因背后缺陷不同而存在明显的差异；成年人发病一般并不是很严重，比如慢性进行性眼外肌麻痹（chronic progressive external ophthalmoplegia）等疾病。

尽管这篇综述重点分析了特定疗法的开发，但更重要的是，我们需要认识到，线粒体疾病患者需要对症治疗，这或许才能改善患者的生活质量并可能增加其预期寿命，这些疗法通常是器官特异性的，比如治疗线粒体癫痫的抗惊厥药、治疗的胰岛素或降糖药、或使用心脏起搏器或植入式电子设备治疗心脏传导障碍等，目前有一些研究人员提出的指导方针，但在寻求更好治疗手段的同时，对患者进行对症治疗也是至关重要的。