Nature综述：随着临床试验成功，RNA疗法正在蓬勃发展!

靶向RNA的疗法的广谱性引起了学术研究机构和制药公司的极大兴趣。现在随着越来越多被批准的RNA疗法产生了巨大的利润，该领域的投资水平已经增长。在近日发表在Nature Reviews Drug Discovery上的一篇文章中，来自麻省大学医学院的Feng Wang、Jonathan K. Watts和圣地亚哥大学的Travis Zuroske分析了RNA疗法公司的投资数据和他们的产品信息，该文章题为"RNA therapeutics on the rise"。

RNA疗法的投资重点

为了明白RNA疗法的投资重点，作者将RNA治疗分为三组(寡核苷酸、mRNA和RNA相关小分子)并分别分析了具有代表性的私营企业及国营企业的风险投资和市值，分别为(图1 a、b)。国营寡核苷酸公司的市值从2015年到2020年增加了94.2%。自2015年以来，三家具有代表性的mRNA治疗公司(Moderna Therapeutics、BioNtech和CureVac)吸引了28亿美元的私人投资。值得注意的是，Moderna在2018年以约76亿美元的市值创下了最大的生物科技IPO纪录。自2017年以来，RNA相关的小分子公司已经筹集了大量投资，包括那些直接针对RNA的公司(向Arrakis、Expansion、Skyhawk和Ribometrix投资2.62亿美元)，以及那些针对与表观转录组相关的蛋白质的公司(向Accent、Storm、Gotham和Twentyeight-Seven Therapeutics投资1.94亿美元)。

图1：RNA疗法的财务数据和渠道特征，图片来源：https://www.nature.com。

RNA疗法药物管线

这些投资已经转化为全球范围内的强大生产线（图1c， d）。作者分析了Informa Pharma Intelligence旗下生物医学跟踪公司的431个RNA靶向药物开发项目(包括mRNA疫苗)。在这些候选药物中，63%处于预申请阶段，32%处于早期(第一或第二阶段)，3%处于第三阶段，5种药物正在等待监管决定。

所有三种药物关注的聚焦点是肿瘤学，包括22%的寡核苷酸候选药物和45%的mRNA候选药物。除了学，寡核苷酸生物学分配已经形成了优先考虑的管线。N -乙酰半乳糖胺(GalNAc)偶联和脂质颗粒方法使寡核苷酸强有力地进入肝细胞，这刺激了60多种候选药物的开发，用于治疗肝病毒、以肝脏为中心的疾病和心脏代谢紊乱。此外，鞘内递送寡核苷酸导致寡核苷酸广泛分布在中枢神经系统中，这促进了批准的外显子跳跃式寡核苷酸nusinersen (Spinraza，Biogen)用于脊髓性肌萎缩症(SMA)的治疗，另外40多种用于神经障碍的寡核苷酸候选药物正在开发中。

mRNA技术在快速开发疫苗发面的潜力在COVID-19流行期间展露无遗：第一批临床mRNA疫苗(mRNA - 1273， Moderna)在新型冠状病毒的基因序列发布后一个月内就设计并合成出来，现在处于第一阶段试验。另外还在其他的在研的COVID-19候选疫苗。

从罕见到常见的疾病

RNA疗法在治疗罕见疾病，尤其是神经和肝脏疾病方面取得了很大的成功。21种处于临床研究后期阶段的RNA治疗药物中，有18种处于孤儿状态(表1)。迄今为止，商业上最成功的药物是nusinersen，截至2019年底的销售额为47亿美元(图1e)。目前批准的两种药物--Patisiran (Onpattro； Alnylam)和Givosiran (Givlaari； Alnylam)--分别用于靶向导致家族性淀粉样物多发性神经病变和急性肝卟啉症的肝脏mRNA。Patisiran在2019年上市后的第一年销售额超过1.5亿美元，预计到2020年将翻一番。

寡核苷酸治疗肌肉疾病目前的前景还不明确。迄今为止，eteplirsen (Exondys 51； Sarepta) 和golodirsen (Vyondys 53； Sarepta)治疗杜氏肌营养不良症患者后改善肌肉功能的证据还不充分，可能被正在发展中的基因疗法所超越。尽管如此，eteplirsen在商业上是成功的，截至2019年底的销售额为8.4亿美元(图1e)，并且作为治疗肌肉疾病的寡核苷酸药物获得了广泛的投资。在未来，利用抗体偶联物(正在开发的avity Biosciences和Dyne Therapeutics)或肽偶联物(正在开发的PepGen)，寡核苷酸可能表现出更好的肌肉摄取。

图片来源：https://www.nature.com

RNA疗法也被用于治疗心血管疾病。靶向PCSK9的siRNA药物Inclisiran满足三期的所有主要和次要终点，安全性能良好，经过一年两次的皮下注射后与基于抗体的PCSK9抑制剂alirocumab(Praluent；Regeneron/Sanofi)以及evolocumab (Repatha； Amgen)降低LDL的效率相当。最近关于TQJ230（一个针对LPA mRNA的反义寡核苷酸）的二期试验(AKCEA-APO (a) lrx)表明每周20毫克或每4周60毫克注射后，超过90%的患者达到脂蛋白(a)浓度低于50 mg / dl的预期目标(超过这个阈值导致心脏病的风险增加)。值得注意的是，最近以97亿美元收购了inclisiran的开发商医药公司Medicines，并在2019年启动了TQJ230的大规模三期。