脊髓性肌萎缩症(SMA)首个口服药!罗氏risdiplam显著提高1型SMA婴儿生存率、改善运动里程碑!

2020年4月29日讯 /BIOON/ --罗氏（Roche）近日公布了评估risdiplam治疗1型脊髓性肌萎缩症（SMA）婴儿的关键性全球FIREFISH Part 2研究（NCT02913482）的一年数据。结果显示，研究达到主要终点：risdiplam显著改善了1型SMA婴儿的存活率和运动里程碑。这些数据被选入第72届美国神经病学学会（AAN）年会，并将在未来几周内通过虚拟在线提供。

risdiplam是一种运动神经元生存基因2（SMN2）剪接修饰剂，开发用于所有类型（1型、2型、3型）SMA的治疗。目前，risdiplam的新药申请（NDA）正在接受美国FDA的审查。今年4月上旬，将该NDA目标行动日期延长3个月，至8月24日。此次审查周期延长，是由于罗氏提交了额外数据，这些数据可确保广泛的SMA患者获取risdiplam治疗。其中包括来自关键性SUNFISH Part 2研究（n=180）的12个月疗效和安全性数据，这是对2-25岁2型或3型SMA患者进行的唯一一项安慰剂对照研究。

如果获得批准，risdiplam将成为治疗所有3种类型SMA的首个口服药物。作为与SMA基金会及PTC Therapeutics公司合作的一部分，罗氏领导了risdiplam的临床开发项目。如果获得批准，罗氏将负责risdiplam在美国的商业化。

FIREFISH是一项开放标签、多中心II/III期研究，正在评估risdiplam治疗1-7个月1型SMA婴儿的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、药效学（PD）和疗效。该研究包括两部分，探索性剂量发现部分（Part 1，第一部分，n=21）和验证性部分（Part 2，第二部分，n=41）。在第二部分中，患者将在第一部分选择的剂量下口服risdiplam治疗24个月，主要结果指标是治疗12个月后，婴儿无支撑坐立至少5秒钟的比例，通过贝利婴幼儿发育量表-第三版（BSID-III）的总运动量表进行评估。

此次公布的Part 2部分的一年数据显示，研究达到了主要终点：risdiplam治疗1型SMA婴儿显示出具有统计学意义和医学意义的运动里程碑改善，有29%的婴儿（12/41，p＜0.0001）在治疗第12个月可以无支撑坐立至少5秒钟。在1型SMA的自然发育史中，没有婴儿能够达到这一里程碑。此外，根据哈默史密斯婴儿神经系统检查-2（HINE-2）的测量结果，18例（43.9%）婴儿能够保持头部直立、13例（31.7%）婴儿能够侧滚、2例（4.9%）婴儿能够在支撑下站立。

在分析时，中位治疗持续时间为15.2个月，中位年龄为20.7个月。93%（38/41）的婴儿存活，85.4%（35/41）的婴儿无事件发生。自然史队列中，在未经治疗的情况下，发生死亡或永久性通气的中位年龄为13.5个月。3名婴儿在治疗的头三个月内经历了致命的并发症，这些都被调查者认为与risdiplam无关。90%（37/41）的婴儿CHOP-INTEND评分增加至少4分，56%（23/41）的婴儿评分超过40分；中位增加20分。而在未经治疗时，1型SMA婴儿随着时间的推移CHOP-INTEND评分下降。

在一个探索性终点中，在12个月仍存活的婴儿中95%（36/38）保持吞咽能力、89%（34/38）能够经口喂养。相反，在自然史队列中，所有超过12个月大的1型SMA婴儿都需要喂养支持。在FIREFISH研究中，risdiplam的安全性与其先前报告的安全性一致，没有发现新的安全信号。

罗氏首席医疗官兼全球产品开发主管Levi Garraway医学博士表示：“这些结果证实了risdiplam对这一晚期和难治性疾病婴儿的临床意义，包括许多在开始治疗前疾病已经明显进展。我们感谢SMA社区的合作，特别是参与了FIREFISH研究的第1部分和第2部分的来自世界各地的62个家庭。”

FIREFISH研究的调查员、MDUK牛津神经肌肉中心儿科神经肌肉疾病教授Laurent Servais表示：“这些结果特别令人鼓舞，因为入组时的中位年龄是5.3个月，所以这些婴儿已经患有进展性疾病。保持吞咽能力特别重要，因为它有助于婴儿进食，并表明risdiplam对延髓功能有重大影响。”

risdiplam化学结构（图片来源：medchemexpress.cn）

risdiplam是一种口服液体、运动神经元存活基因2（SMN2）剪接修饰剂，旨在持续增加和维持中枢神经系统和外周组织中的SMN蛋白水平。越来越多的临床证明表明，SMA是一种多系统疾病，SMA蛋白的丢失可能影响中枢神经系统以外的许多组织和细胞。risdiplam口服给药后呈现全身性分布，可持续增加中枢神经系统和外周组织的SMN蛋白水平，已显示出可改善1型、2型、3型SMA患者的运动功能。