Science:中美科学家携手解析出MC4R的三维结构,助力开发治疗抗肥胖新药物 |
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2020年5月4日讯/BIOON/---在一项新的研究中,来自中国上海科技大学、美国密歇根大学和南加州大学等研究机构的研究人员揭示了一种在人类代谢中起着关键作用的大脑蛋白的精确形状,这可能为更好地治疗肥胖和其他打开了大门。他们着重关注的这种蛋白称为黑素皮质素受体4(melanocortin 4 receptor, MC4R)。相关研究发表在2020年4月24日的Science期刊上,论文标题为“Determination of the melanocortin-4 receptor structure identifies Ca2+ as a cofactor for ligand binding”。
图片来自Science, 2020, doi:10.1126/science.aaz8995。
MC4R通过控制多少能量以脂肪的形式储存起来而在调节人体的能量平衡中起着至关重要的作用。编码MC4R蛋白的基因发生突变是导致早期肥胖的最常见的原因,大约每1500人中就有1人受到影响。
论文共同通讯作者、上海科技大学iHuman研究所创始主任、南加州大学迈克尔逊聚合生物科学中心Bridge研究所主任Raymond Stevens对作为阐明G蛋白偶联受体(GPCR)结构的更大努力的一部分的MC4R感兴趣,其中MC4R是G蛋白偶联受体的一员。
当Stevens和他的团队开始着手处理MC4R的结构时,他们寻求了密歇根大学生命科学研究所的Roger Cone及其同事们的帮助。
Cone实验室的科学家们发现了MC4R,并对它的生物学和药理学特性进行了25多年的研究。在这期间,人们至少开发出了四种靶向人类黑素皮质素受体的药物。其中的一种药物----setmelanotide---作用于MC4R,可用于治疗罕见的综合征性肥胖(syndromic obesity)。Cone解释道,但是它还不足以治疗更常见的肥胖,比如饮食性肥胖(dietary obesity)。
在这三个研究机构的合作下,这些研究人员解析出MC4R的结构,并发现了这种蛋白的一些意想不到的特征,从而揭示了它如何结合其他分子并之相互作用的新见解。比如,他们发现钙离子既与MC4R结合,也与这种受体结合的主要分子结合。这个结合钙离子的例子对Stevens和他的团队来说是第一次,尽管他们已解析出这一大类蛋白的许多成员的结构。
Stevens说,“起初,这似乎更像是一种科学上的好奇心。但后来进一步的实验发现,钙离子实际上是这种受体的功能所需要的。想象一下锁和钥匙的情形;在这种情形下,我们发现有一把大钥匙和一把小钥匙,我们需要这两把钥匙来打开这种受体。”
开发出setmelanototide的Rhythm Pharmaceuticals公司的前首席科学官Lex Van Der Ploeg(未参与这项新的研究)认为,这些发现为基于结构设计黑素皮质素受体家族的激动剂和拮抗剂开辟了一条新的道路。Van Der Ploeg说,“这些发现可以使得开发黑素皮质素受体靶向药物用于多样化的治疗应用成为可能。”
Cone和Stevens强调,这些发现是国际合作的重要性和力量的一个例子。Cone说,“我们能够贡献我们对MC4R的知识来帮助推进结构生物学研究。来自南加州大学和上海理工大学的研究人员的关键结构研究结果正在帮助我们解答更多关于这种受体在人类代谢中如何发挥作用的问题。”(100医药网 100yiyao.com)
参考资料:
1.Jing Yu et al. . Science, 2020, doi:10.1126/science.aaz8995.
2.Madhu Chaturvedi et al. . Science, 2020, doi:10.1126/science.abb4393.
3.Discovery of protein"s configuration could lead to more effective anti-obesity treatments
https://phys.org/news/2020-04-discovery-protein-configuration-effective-anti-obesity.html
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