研究发现TRIM24在抗病毒免疫中的新机制

4月23日，国际学术期刊Journal of Experimental Medicine 在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所与微环境重点实验室肖意传课题组的研究论文“TRIM24 facilitates antiviral immunity through mediating K63-linked TRAF3 ubiquitination”。该研究揭示了TRIM24通过直接促进TRAF3的K63连接的泛素化修饰，进而影响体内的抗病毒免疫的作用机理，为抗病毒免疫的调控提供了新的分子靶标。RNA病毒感染一直严重威胁着人们的健康，弄清楚宿主的抗病毒反应的机制尤为重要。当RNA病毒感染宿主后，病毒的RNA被相关模式识别受体RIG-I所识别，随后招募MAVS并经过一系列的信号转导，产生Ⅰ型干扰素和促炎因子来抑制病毒的侵袭。然而宿主的抗病毒免疫反应具体机制仍不甚清楚。泛素化修饰是一种常见的翻译后修饰类型，并且已有多篇文章报道泛素化修饰在抗病毒免疫中的重要作用。该研究首先通过高通量转录组测序（RNA-seq）找到了49个在被VSV病毒感染后表达出现显着差异的泛素化调控基因，随后通过s干扰这些基因的表达研究这些泛素化调控基因是否在抗病毒感染中发挥重要的作用。进一步研究筛选到了一种TRIM家族蛋白的E3泛素连接酶TRIM24能够显着提高Ⅰ型干扰素的表达，并且能够降低感染病毒的细胞内的病毒滴度。体内实验也证明TRIM24具有很强的抗病毒功能。接下来的研究发现，VSV病毒感染之后，TRIM24可以在CRM1蛋白的介导下从细胞核转移到胞浆中，并且最终在线粒体上面聚集。随后TRIM24与TRAF3分子发生共定位，介导TRAF3蛋白K429/K436位点的K63连接的泛素化修饰，促进TRAF3分子与MAVS以及TBK1的结合，进而促进IRF3的激活，增强了Ⅰ型干扰素的表达。随后研究人员继续探究TRIM24受RNA病毒感染调控的机制，发现病毒引起活化的IRF3入核之后，可以直接结合在TRIM24基因的启动子区域，引起TRIM24基因的转录抑制，最终导致TRIM24蛋白的表达降低，使病毒感染后期的Ⅰ型干扰素的表达下调，避免机体长期的免疫过度活化。该研究首次表明TRIM24在抗病毒免疫中具有重要的作用，因此靶向TRIM24分子可以作为抗病毒免疫干预的潜在分子靶标。营养与健康所研究员肖意传为该论文通讯作者，博士研究生朱清晨为第一作者。该工作得到营养与健康所研究员秦骏、中科院生物化学与研究所研究员侯法建、上海交通大学医学院上海市研究所研究员吴学锋等的大力支持。该研究还得到科技部、国家自然科学基金委及中科院等的资助，同时也得到营养与健康所公共技术平台和动物平台的支持。(100yiyao.com）