Science：抗癌药物伊利司莫有望治疗门克斯病等铜缺乏症

2020年5月14日讯/BIOON/---在一项新的研究中，美国德克萨斯农工大学生物化学与生物物理学系教授James Sacchettini博士和生物化学与生物物理学系助理教授Vishal Gohil博士领导的一个研究团队概述了他们的最新发现：使用抗癌药物伊利司莫（elesclomol）有望治疗门克斯病（Menkes disease）中的铜缺乏。这一发现为铜缺乏症患者（特别是被为门克斯病的幼儿患者）带来了一个好消息。相关研究结果发表在2020年5月8日的Science期刊上，论文标题为“Elesclomol alleviates Menkes pathology and mortality by escorting Cu to cuproenzymes in mice”。

线粒体，图片来自Wikipedia commons。 门克斯病

门克斯病是一种罕见的性疾病，大约每5万～30万名新生儿中就有1名患此病。患有这种疾病的幼儿通常在出生后3年内死亡，死亡原因是基因突变限制了他们的身体从饮食中吸收和利用铜的能力。铜缺乏会导致严重的脑损伤和神经肌肉功能障碍。

Sacchettini说，“实验性疗法并不能有效地克服这种疾病的最严重症状和早期死亡率。”Gohil说，“我们当前的研究记录了在门克斯病小鼠模型中使用伊利司莫的疗效，这使得我们离又近了一步。”

铜缺乏

论文第一作者、Sacchettini实验室的博士生Liam Guthrie说，通常情况下，铜是通过摄入鱼、内脏肉、坚果和豆类等食物获得的。他解释说，饮食中的铜通常在肠道中吸收，然后被转运到肝脏以便在全身分配。

在门克斯病中，这个过程被打乱了。肠道细胞吸收的铜必须通过一种铜转运蛋白输出到血液中。如果由于基因突变，这种蛋白不能较好地发挥功能，铜就不能被分配到身体的各个部位。因此，大脑、心脏和其他组织就会出现铜缺乏。

Gohil解释说，当这些组织缺乏铜时，某些酶就无法激活。一种这样的酶是线粒体细胞色素氧化酶复合体，它是能量生产所需要的。

Gohil说，“线粒体细胞色素氧化酶是一种几乎存在于我们体内所有细胞中的酶，它使用了我们呼吸的大部分氧气。”

他解释说，这种酶只有在有铜的情况下才能发挥作用。如果没有铜，这种酶就无法发挥作用，身体就会因为缺乏能量而停止工作。

寻找药物

Gohil从2012年开始研究这个项目，2014年，他的团队开始关注伊利司莫，并指出它可以将铜运送到线粒体中，并恢复铜缺乏的和人体细胞以及铜缺乏的斑马鱼细胞中细胞色素氧化酶蛋白复合体的产生。

2017年，Gohil的研究生Shivatheja Soma和博士后研究员Mohammad Zulkifli开始与Sacchettini 研究团队的Guthrie、Andres Silva和其他人合作。他们开始将实验室的结果转化为临床前门克斯病小鼠模型的开发。

这些研究人员专注于开发使用伊利司莫治疗门克斯病的方案，并优化治疗策略以找到合适的剂量。

Guthrie说，“这些都是困难和耗时的实验，需要特别的预防措施，这是因为我们的研究对象是病得很重的小鼠，这些小鼠携带着与患有严重门克斯病的人类患者相同类型的突变。这些小鼠表现出的症状与患病婴儿非常相似。我们希望，如果我们能成功治疗这些小鼠，我们就可能将这些发现应用于患病婴儿体内。”

Sacchettini说，第一步是克服使用抗癌药物伊利司莫治疗这种疾病的副作用。当他们想出了一种新的方法来制备这种药物时，重大的突破出现了。

他说，“我们发现，通过将伊利司莫与铜混合在一种特殊的配方中，我们可以在给药前让这种新形式的药物保持可溶性。通过这种方法，我们能够显著提高这些小鼠的存活率，更重要的是，能够让它们的大脑发育正常化。”

作为这项新研究的合作者，美国马里兰大学的Byung-Eun Kim博士及其团队发现伊利司莫可以克服的不仅仅是导致门克斯病的缺陷。这种药物还靶向第二种与小鼠和人类中的肥厚性心脏和肝脏疾病产生相关的铜转运蛋白，这表明伊利司莫的治疗应用可能不限于门克斯病。Gohil团队和美国密苏里大学的Michael Petris博士发现伊利司莫可以将铜护送到不同的组织中。

充满希望的研究结果

通过这种机制，伊利司莫阻止了脑损伤，并将门克斯病小鼠的存活时间从14天提高到200多天。

虽然在治疗门克斯病婴儿患者的准备工作中还有需开展更多的研究，但是Sacchettini和Gohil表示，他们有信心很快就能延长患有这种毁灭性疾病的婴儿的存活率和生活质量。（100医药网 100yiyao.com）

参考资料：

1.Liam M. Guthrie et al. . Science, 2020, doi:10.1126/science.aaz8899.

2.Svetlana Lutsenko. . Science, 2020, doi:10.1126/science.abb6662.

3.Promising study offers hope for Menkes disease patients

https://medicalxpress.com/news/2020-05-menkes-disease-patients.html