Nature子刊克服口服蛋白降解问题!开发更稳定的口服多肽!

2020年5月15日讯 /BIOON /--肽是短链氨基酸，存在于我们的身体、植物或中，以控制多种功能。一些肽被用作药物，如胰岛素，它控制糖的代谢；环孢霉素，它能抑制移植后的器官排斥反应。超过40种多肽已经被批准作为药物，产生数十亿美元的收入。目前有数百种以肽为基础的药物正在进行。

但是这些药物肽几乎都不能口服。由于缩氨酸是食物的重要组成部分，胃和肠道中有无数的酶可以降解它们，这意味着大多数以肽为基础的药物不能通过胃肠道。

图片来源：C. Heinis (EPFL)

研究人员希望产生更稳定的多肽，环肽的末端通过化学桥连接在一起，这使得它们比线性肽更稳定，因为它们的主链柔韧性较差，因此更难被酶攻击。2018年，EPFL的Christian Heinis课题组开发了一种名为双桥肽的新形式的肽，其中的肽被两个提供更高稳定性的化学桥环化。尽管它的成功，大多数这样的肽在为肠道中大量的蛋白酶作用下仍然是不够稳定的

现在，Heinis的团队已经开发出一种新方法，可以从数十亿双桥肽中识别出那些可以结合疾病目标并在胃肠道酶中保持活性的肽。该方法发表在Nature Biomedical Engineering杂志上，涉及三个步骤。

首先，数十亿个基因编码的随机肽序列被两个化学桥环化，这两个化学桥对肽的骨架施加构象约束，使它们更难以被酶攻击。第二，这个肽库暴露在牛肠道的酶中，以消除所有那些不稳定的肽。在第三步，也就是最后一步，科学家们将目标蛋白浸入幸存肽池中，以找出那些与目标疾病相结合的蛋白。Heinis说："这有点像大海捞针，而这种方法让这一切变得简单。"

通过这种方法，研究人员首次成功研发出能够抵抗胃肠道分解的靶向肽。例如，他们以药片的形式给老鼠注射了一种抑制血栓酶形成的先导肽，血栓酶是一种重要的抗血栓形成靶点。肽在胃和肠内保持完整，即使它到达血流的数量很少，但大部分肽在整个胃肠道内保持完整。这是设计口服肽药物的关键一步。

Heinis的团队现在正在应用这种新方法来开发直接作用于胃肠道目标的口服肽，这意味着它们不需要进入血液。"我们专注于胃肠道的慢性炎症性疾病，如克罗恩病、溃疡性结肠炎以及感染。我们已经成功地产生了针对白细胞介素-23受体的抗酶肽，这是这些疾病的一个重要靶点，在没有任何口服药物的情况下影响了全世界数百万患者。"（100医药网100yiyao.com）

参考资料：

， Nature Biomedical Engineering (2020). DOI： 10.1038/s41551-020-0556-360