结直肠癌精准医疗!默沙东Keytruda一线治疗MSI

2020年05月30日讯 /BIOON/ --默沙东（Merck Co）近日首次公布关键III期KEYNOTE-177研究的阳性结果。该研究正在评估抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）作为单药疗法，一线治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）、不可切除性或转移性结直肠癌（mCRC）患者。

结果显示，与目前的标准护理（SOC）化疗（mFOLFOX6或FOLFIRI，联用或不联用贝伐单抗或西妥昔单抗，由研究员选择）相比，Keytruda单药治疗将疾病进展或死亡风险显著降低40%、使无进展生存期（PFS）增加一倍以上。

值得一提的是，KEYNOTE-177是比较单一制剂抗PD-1疗法与标准护理化疗用于一线治疗MSI-H或dMMR结直肠癌的第一个阳性头对头III期试验。

2017年5月，Keytruda获美国批准批准，成为第一个基于MSI-H/dMMR的抗癌药物，用于治疗MSI-H或dMMR实体瘤患者，无论类型如何。

KEYNOTE-177（NCT02563002）是一项随机、开放标签III期试验，共入组了307例MSI-H或dMMR、不可切除性或转移性CRC患者。研究中，这些患者被随机分配，接受Keytruda（每3周一次静脉输注200mg，最多35个疗程）或研究员选择的6种SOC化疗方案中的一种（mFOLFOX6；mFOLFOX6+贝伐单抗；mFOLFOX6+西妥昔单抗；FOLFIRI；FOLFIRI+贝伐单抗；FOLFIRI+西妥昔单抗）。

结果显示，与化疗相比，Keytruda单药一线治疗将疾病进展或死亡风险显著降低40%（HR=0.60；95%CI:0.45-0.80；p=0.0002）、无进展生存期延长一倍（中位PFS：16.5个月 vs 8.2个月）。Keytruda组2年无进展生存率为48%、化疗组为19%。Keytruda组和化疗组的总缓解率（ORR）分别为43.8%、33.1%，完全缓解率（CR）分别为11.1%和3.9%，部分缓解率（PR）分别为32.7%和29.2%。Keytruda组的中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（范围：2.3+至41.4+）、化疗组为10.6个月（范围：2.8至37.5+）。此外，Keytruda组有83%的患者缓解持续至少2年，化疗组为35%。该研究中，59%的意向治疗人群在停止化疗组的研究治疗后接受了随后的抗PD-1/PD-L1治疗。

该研究中，Keytruda的安全性分析显示，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率低于化疗组（22% vs 66%），且未观察到新的毒性反应。免疫介导的和输注反应，Keytruda治疗组发生率为31%、化疗组为13%。最常报告的免疫介导不良事件，Keytruda组为甲状腺功能减退症（12%）和结肠炎（7%），化疗组为输注反应（8%）。

根据独立数据监测委员会（DMC）的建议，该研究将继续推进，不作任何改变，以评估双重主要终点之一的总生存期（OS）。

默沙东研究实验室高级副总裁、首席医疗官、全球临床开发主管Roy Baynes博士表示：“多年来，MSI-H结直肠癌患者一线治疗的护理标准一直是mFOLFOX6与贝伐单抗联合治疗。这是第一次，一种单药抗PD-1疗法显示与化疗相比将这些患者的无进展生存期在统计学上和临床上有显著改善。在一线治疗中，MSI-H结直肠癌患者对能提供持续、长期改善的新治疗方案存在着显著未满足的医疗需求。我们感谢有机会在今年的ASCO全体上公布这些将改变临床实践的结果。”

法国索邦大学医学肿瘤学教授、圣安东尼医院医学学系主任Thierry Andre医学博士表示：“Keytruda单药一线治疗显著降低了MSI-H转移性结直肠癌患者的疾病进展或死亡风险，与标准治疗化疗相比降低了40%，并且观察到的治疗相关不良事件更少。Keytruda还显示了长期、持久的缓解，对于那些对治疗有反应的患者中这种缓解持续了2年多。来自KEYNOTE-177研究的数据显示，Keytruda单药疗法有潜力成为MSI-H转移性结直肠癌患者一线治疗的新护理标准。”

结肠直肠癌（CRC）是一种病发部位位于结肠或直肠的癌症，而结肠或直肠是身体消化或胃肠道系统的一部分。CRC是全球第三大最常见癌症、也是第二大癌症相关死亡原因。据估计，2018年全球确诊CRC新病例近85万例，死亡超过88万。在2020年，美国预计将确诊10.5万结肠癌新病例和4.3万直肠癌新病例，5.3万人死于结直肠癌。晚期/转移性结肠癌和直肠癌（IV期）的5年生存率分别为14%和15%。

微卫星不稳定（MSI）是由美国国家癌症研究所（NCI）定义的一种发生在某些细胞（如肿瘤细胞）DNA中的变化，在这种变化中，微卫星的重复次数（短而重复的DNA序列）与时DNA中的重复次数不同。微卫星不稳定的原因可能是在细胞中复制DNA时，修复错误的能力有缺陷。这种缺陷也被称为错配修复缺陷（dMMR）。据估计，大约10-15%的CRC患者在进行检测时评定为MSI-H或dMMR。