Nature论文解读!药物发现新办法!基于人泛素连贯酶开辟新的药物

2021年2月28日讯/BIOON/---几十年来，传统的药物发现办法在克制疾病和缓解癌症方面稳步改良。在年夜多半环境下，它运作得很好。但这并不是完满的。

近年来，美国际华达年夜学拉斯维加斯分校的研讨职员在药物发现的新畛域中发扬侧重要作用，有能够为那些曾经没有选择的患者提供解决方案。

内华达年夜学拉斯维加斯分校生归天学家Gary Kleiger说，“当初开端到了咱们把传统的药物发现做到了极致的境地，咱们真的必要一些新的办法。”

传统的药物发现波及所谓的小分子办法。例如，要攻打癌细胞中一种招致疾病的卵白，传统药物必需以一种十分有针对性的方式找到这种卵白并阻止它的活性。这就像往棒球活动员的手套里塞了一堆水泥。

Kleiger说，“手套给棒球手提供了实现他的工作并接住棒球的才能。但要是咱们要拿水泥，在棒球手套的口袋里填满这些水泥，就会无效地阻止这个棒球活动员在球队中发扬作用的才能。这便是传统药物发现的进程。”

然而，存在一个很年夜的成绩。到今朝为止，传统药物只具有靶向那些与疾病相关的卵白的才能，这些卵白也具备得当小分子办法的活性，或许像那位棒球活动员一样，在球场上踊跃地参加活动。这些卵白在咱们体内的致病卵白中所占的比例仿佛很小。

是以，正如你可以想象的那样，Kleiger说，尽管这种形式曾经帮忙无效地医治HIV感化和癌症，并通过使用帮忙医治日常疾病，但它有一些严重挫折。

Kleiger说，“癌细胞很智慧。它们可以十分十分疾速地退化。是以，一种药物能够会在一开端发扬作用---靶向一种酶，并奉告这种酶，‘结束发扬你的活性’，这可以阻止癌细胞的成长。这些癌细胞仿佛处于休眠状态，但同时照样会有一些大事情产生，终极使得这些癌细胞可能绕过这种药物。成果便是，为了坚持当先于癌症退化出耐药性的才能，咱们必要可能靶向许多额定的致病卵白，是以，限定药物可靶向的卵白的范畴是一个重大的优势。”

图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03197-9。

兴许有更好的办法，近期Kleiger和他的单干者、德国马克斯-普朗克生归天学研讨所的Brenda Schulman博士颁发的一项新的研讨有助于一个由学术界和工业界研讨职员构成的同盟开辟一种新的办法。相关研讨成果颁发在2021年2月25日的 Nature期刊上，论文题目为“Ubiquitin ligation to F-box protein targets by SCF–RBR E3–E3 super-assembly”。

一个“令人难以置信的新竞争畛域”

这种新办法使用存在于人体细胞中的一种称为泛素连贯酶（ubiquitin ligase）的人类酶家族。酶是人体细胞中的卵白，能减速细胞程度上产生的化学反馈，并帮忙你的身材执行根本功效。人体中已知的卵白年夜概有2万种，能够年夜约5~10%的卵白是酶。

2000年，Kleiger作为加州理工学院的博士后研讨员，第一次对泛素卵白发生了趣味。其时，Kleiger据说有一位研讨员所从事的畛域其时曾经被以为是一个紧张的畛域，但还没有完整倒退成熟。

他说，“我不晓得这个畛域会变得这么紧张。我只是感到这听起来真的很酷，是我想摸索的器械。”

如今，近20年后，Kleiger和共事们正在帮忙揭开泛素连贯酶若何在分子细节上发扬作用。思索到这些泛素连贯酶正被用于一种全新类型的药物发现形式，这一点变得尤为紧张。

与靶向在疾病中发扬踊跃作用的酶（如球场上的棒球活动员）分歧，能够有一种办法可以靶向简直任何一种在使人生病中起作用的卵白。Kleiger说，想想棒球队司理或老板。他说，“他们在场上不是球队的一部门，但他们照样可以在使棒球队任务中发扬微小的作用。要是我想去除这种卵白，我不克不及用传统的办法。”

在Kleiger的博士后导师Ray Deshaies博士和他的单干者Craig Crews博士最初假想的特别新药的存在下，泛素连贯酶如今被领导到致病卵白上，并有战略地靶向该卵白使之蒙受降解，从基本上肃清它。

Kleiger说，“人们如斯信任这种新的医治方式，以致于当初各年夜制药公司都处于分歧的药物开辟阶段。”现实上，由制药公司Arvinas引导的一项2期曾经开端在前列腺癌患者身上测试这种医治办法。“这就像是你走进了旧的击球区，当初来到了Allegiant运动场，这是一个难以置信的新球场。”

为什么当初产生

Kleiger说，为了无效地展开研讨，迷信家们必要相识泛素连贯酶的生物学原理---这方面的研讨任务曾经进行了不到30年，这在迷信和发现的年夜筹划中是很短的光阴。而在这段光阴里，技术曾经变得加倍灵敏和高效。如斯高效以致于Kleiger的单干者第一次使用新的、最先进的高温电镜，可能拍摄泛素连贯酶任务时的样子。

Kleiger说，“这让咱们第一次真正可能看到它们是若何发扬作用的，这将对制药行业开辟新药物的才能发生微小影响。这确切是一个天翻地覆的时辰。”