Science：应用双特同性抗体靶向癌症

2021年3月8日讯/BIOON/---克制基因TP53（编码的卵白产品为）产生渐变后是最罕见的癌症驱动基因。然而，在发现p53渐变卵白在癌症中的症结作用数十年后的本日，人们仍旧无奈得到靶向它的药物。尽管有让产生渐变的表皮成长因子受体（EGFR）或BRAF等癌基因编码的卵白失活的药物，然则克制基因编码的卵白曾经通过渐变而失活。通过使用药物制剂从新激活这类卵白长短常具备挑战性的。是以，人们正在踊跃寻觅新的办法来靶向这些失活的卵白，包含TP53编码的卵白。

在一项新的研讨中，来自美国约翰霍普金斯年夜学医学院的研讨职员试图开辟一种免疫医治办法来靶向由产生渐变的TP53基因编码的卵白。p53是一种细胞内卵白，次要位于细胞核内，是以传统的基于抗体的疗法无奈到达。然而，卵白被卵白酶体（proteasome）降解成肽，这些肽的一部门可以被人类白细胞抗原（HLA）呈递在细胞外表上。这在准绳上使得适宜设计的卵白与细胞外表上的HLA联合时，可以辨认细胞内卵白的肽片断。

H2双特同性抗体的作用机制，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abc8697。

暗码子175产生的精氨酸到组氨酸的替换（R175H）是最罕见的TP53渐变，也是一切克制基因中最罕见的渐变。由p53R175H渐变衍生出的多肽HMTEVVRHC（渐变氨基酸下划线表现）可以与特定的HLA等位基因（HLA-A*02:01）联合，从而在细胞外表上造成一种肽-HLA复合物。HLA-A*02:01是美国人群中最罕见的HLA-A类型。是以，p53R175H/HLA-A*02:01复合物是一个特殊有吸引力的医治靶点，是许多癌症患者共有的。然而，作为一种新抗原（neoantigen），这种肽-HLA复合物通常以低密度存在于细胞外表上，要想到达有意义的医治后果，必要一种无效的医治模式。T细胞可以在极低数目的抗原存在下被激活。是以，这些作者试图发生一种基于T细胞的疗法，通过一种新开辟的特同性地联合p53R175H肽-HLA复合物的抗体将T细胞与癌细胞分割起来。

应用一种展现各类抗体可变区片断的年夜型噬菌体库，这些作者鉴定出H2，它是一种与p53R175H肽-HLA复合物具备高亲和力但不与其家养型对应物联合的的抗体片断。他们通过将H2与一种联合T细胞外表上的T细胞受体-CD3复合物的抗体片断交融在一路，将H2转化为一种基于T细胞的免疫医治剂---双特同性单链抗体（bispecific single-chain diabody）。这种双特同性抗体联合p53R175H肽-HLA复合物的亲和力[解离常数(Kd)=86 nM]高于T细胞受体的典型亲和力，偏重新领导T细胞辨认表白这种复合物的癌细胞。虽然这种肽-HLA复合物在细胞外表上的密度十分低，但正如质谱法定量确定的那样，这种双特同性抗体无效地激活T细胞排泄细胞因子并杀死靶癌细胞。这种杀伤取决于同源HLA和特定TP53渐变的表白。这种双特同性抗体还能使小鼠体内的人类异种移植瘤产生消退，无论是在肿瘤移植后不久就开端医治，照样在曾经树立好的环境下开端医治。

这种H2抗体片断与p53R175H多肽-HLA复合物的构造显示，H2在渐变氨基酸（His175）和一个相邻氨基酸（Arg174）四周造成了一个笼状构造。这种笼状构造的稳定性为H2高度特同性辨认这种渐变肽-HLA复合物提供告终构根底。

综上所示，这些作者开辟了一种基于抗体的医治办法，它以高度特同性的方式靶向一种来自罕见TP53渐变的新抗原。虽然肿瘤细胞外表的抗原密度很低，然则它在体外和体内都能无效地激活T细胞和裂解细胞。实际上，这种办法可以用于医治含有其他渐变的癌症，而这些渐变很难用惯例伎俩进行靶向。（100医药网 100yiyao.com）

1.Emily Han-Chung Hsiue et al. . Science, 2021, doi:10.1126/science.abc8697.

2.Jon Weidanz. . Science, 2021, doi:10.1126/science.abg5568.