新研讨提醒罕见烦闷症药物能够是骨枢纽关头炎的首个医治伎俩!

人到中年，老是会不断的呈现上下楼梯时膝盖痛苦悲伤难忍、弯腿时膝盖收回声音等状况，这种因为瘦削和慢性劳损等招致的骨枢纽关头炎（OA）疾病，因此枢纽关头软骨的变性、毁坏及骨质增生为特征的退行性病变，曾经成为了我国最罕见的枢纽关头疾病，重大影响着超一亿多患者的生存质量。然而，环球今朝仍尚无针对该病的无效疗法，急需开辟出可以医治或逆转OA的药物或伎俩。

近日，来自美国宾夕法尼亚州立年夜学的研讨职员在《Science Translational Medicine》上颁发了题为Paroxetine-mediated GRK2 inhibition is a disease-modifying treatment for osteoarthritis的研讨结果，发现往日被用于医治的帕罗西汀，不仅可以削减软骨变性，减缓OA过程，并且还可以匆匆进软骨基质再生，乃至复原正常。

后期研讨发现，OA的产生次要是因为枢纽关头软骨细胞瘦小分解所招致的软骨变性惹起的，软骨细胞是通过跨膜G卵白偶联受体（GPCR）相应各类内部旌旗灯号的，而心脏和肾脏疾病中G卵白偶联受体激酶2（GRK2）表白的升高会招致GPCR脱敏，及病感性细胞成长和瘦小，相反，克制GRK2的膜召募可以复原GPCR调理和旌旗灯号传导的均衡，避免这种病感性细胞成长和瘦小。基于此，研讨职员猜想，或者克制GRK2也可以避免枢纽关头软骨细胞的病感性成长和瘦小。

为了研讨GRK2在OA中的症结作用，研讨职员起首使用免疫荧光（IF）染色检测了其在正常和受伤的人类软骨中的表白程度，发现与对照相比，GRK2在急性（半月板毁伤）和慢性OA疾病阶段的软骨中的表白均显着升高，并呈光阴依赖性添加，响应的GRK2介导的GPCR脱敏也使得cAMP含量进一步下降。这阐明GRK2介导的GPCR脱敏在OA停顿中具备紧张作用。

为了进一步明白GRK2在OA停顿中的作用及其作为医治靶点的无效性，研讨职员对OA小鼠模子进行了软骨细胞特同性GRK2缺失诱导，之后检测了小鼠的OA停顿状况。成果发现，GRK2的缺失减缓了小鼠OA停顿，软骨变性削减，未钙化软骨面积、发生基质的软骨细胞数量及软骨中凑集卵白聚糖的表白均显着添加，同时使得软骨细胞GPCR-cAMP旌旗灯号正常传导，匆匆进了基质合成再生作用。

帕罗西汀是经同意用于医治的一种药物，其也可能与GRK2的活性位点联合，稳定激酶构造域，从而克制GPCR的磷酸化和脱敏，是一种无效的GRK2克制剂。研讨职员猜测使用帕罗西汀药理克制GRK2或者可能减缓OA停顿。其使用帕罗西汀处置OA小鼠后，发现帕罗西汀介导的GRK2克制作用异样使得小鼠软骨变性削减，软骨细胞中cAMP含量正常化，减缓OA过程，在起到软骨维护作用的同时又匆匆进了基质再生。

之后，通过对未钙化的软骨区域中成熟软骨细胞瘦小的标记卵白进行IF染色阐发，对帕罗西汀处置OA软骨细胞中病理旌旗灯号的影响进一步研讨。成果发现，与对照相比，使用帕罗西汀医治的小鼠中软骨细胞瘦小的标记物的表白均显着下降，软骨细胞瘦小削弱了。对小鼠枢纽关头的微盘算机断层扫描（micro-CT）也显示了帕罗西汀介导的GRK2克制作用避免了OA小鼠的枢纽关头矿化，软骨下骨重塑和骨赘造成。

该研讨的通信作者Fadia Kamal表现，他们正在寻求同意该药物可用于医治骨枢纽关头炎的新实验，要是这项实验卓有成效，将会找到解决因软骨毁坏和损失而招致的枢纽关头苍老这一陈旧成绩的无效办法。(100yiyao.com）