两篇Nature抗癌新突破：表观遗传新靶点——NSD3

在人体中，基因表白是动静的，但也遭到严厉地调控。细胞使用多种机制来节制单个基因在何时、何处启动和敞开。而当这些机制失灵时，由此引发的异常基因表白往往会招致癌症。

在DNA和DNA相关卵白上增加各类化学标志是节制基因表白的一种办法。近期，颁发在Nature杂志上的两篇论文[1][2]显示，节制这种标志增加的名为NSD3的酶在一些人类癌症中产生了渐变，变得极端沉闷。这些发现为医治这些癌症提供了潜在的新路径。

在细胞中，DNA环绕纠缠在被称为组卵白的卵白质簇四周，造成染色质根本构造单元——核小体，每个核小体由146bp的DNA环绕纠缠组卵白八聚体1.75圈造成。DNA和组卵白可以进行普遍的修饰，各类化学基团被共价增加到DNA碱基和组卵白的尾部，或从DNA碱基和组卵白的尾部移除。这些变动被称为表观修饰：它们并不改动基因序列，而是组成一种旌旗灯号，见告细胞哪些基因应该被翻开和敞开。

增加或移除表观遗传修饰的酶通常在癌症中过表白或渐变，这标明它们在癌症产生和维持中饰演着脚色。不外，调控表观修饰的酶的失调招致癌症产生以及维持癌症倒退背地的生化机制尚不分明。最新颁发在Nature杂志上的两项结果部门解答了这一成绩。研讨提醒了NSD3发扬匆匆癌功效背地的机制。斯坦福年夜学的生物学传授Or Gozani博士是这两篇论文的独特通信作者。 起源：Nature

NSD3是核受体联合SET域卵白（nuclear receptor-binding SET domain protein， NSD）家族组卵白甲基转移酶中的一员，该家族还包含NSD1、NSD2。组卵白赖氨酸甲基转移酶通过催化转移甲基基团到组卵白H3和H4末尾特定的赖氨酸侧链上，造成组卵白甲基化标志，从而影响基因转录、DNA复制和DNA修复等进程，对维持染色质稳定和基因表白调控具备紧张作用。NSD3是一种组卵白H3第36位赖氨酸 (H3K36)甲基转移酶，催化H3K36二甲基化，即添加两个甲基基团。颁发在Nature上的一篇论文中，Gozani传授及其单干者应用小鼠模子和人类样本，将NSD3基因界说为肺鳞状细胞癌的致癌基因，也就说，NSD3的渐变招致了失控的细胞增殖。

研讨发现，在人类肿瘤中，NSD3变得失调，要么拷贝数添加，要么产生错义渐变使其催化活性添加（错义渐变指编码某种氨基酸的暗码子经碱基替换当前，酿成编码另一种氨基酸的暗码子，从而使多肽链的氨基酸品种和序列产生改动）。此外，研讨显示，NSD3适度沉闷的肿瘤中，H3K36二甲基化程度升高。 渐变NSD3介导的H3K36me2合成匆匆进致癌法式和肺鳞状细胞癌肿瘤产生（起源：Nature） 应用基因组阐发技术，迷信家们发现，致癌NSD3会催化匆匆癌基因卵白编码区域的H3K36二甲基化，招致这些基因表白率更高。一组紧张的试验标明， NSD3拷贝数的添加(比错义渐变更罕见)招致肺癌细胞对NSD3的催化功效“上瘾”， 由于NSD3的丧失会通过下降H3K36二甲基化和下降癌症驱动基因的表白来障碍细胞的成长。这些成果标明，在这些中，NSD3介导的催化作用是一个能够的药物靶点。

人类癌症中组卵白甲基化失调 | NSD3是一种组卵白甲基转移酶，催化组卵白H3产生二甲基化。Gang Yuan等本年2月颁发在Nature上的一篇论文提醒，NSD3在人类肺鳞状细胞癌中失调[1]；Wanqiu Li等客岁12月颁发在Nature上的一篇论文提醒了相关的构造机制[2]。a) 在NSD3成瘾癌症中，NSD3的酶活性通过添加NSD3基因的拷贝数，或通过招致酶活性适度沉闷的渐变而添加。这反过去又会招致组卵白H3二甲基化和癌症相关基因的表白添加。在细胞培育中，终极会招致细胞增殖添加，而在小鼠中，终极会招致成长添加和植物存活率降低。b）克制NSD3能够为这些癌症提供靶向医治。

在2020年12月颁发的一篇相关论文中，Gozani传授及其单干者应用冷冻电子显微镜技术提醒了正常NSD3和致癌渐变型NSD3联合到核小体上分歧的构造特征。该研讨的一个次要奉献是，解释了恒久察看到的NSD卵白催化核小体中H3K36（而不是游离组卵白）甲基化的偏好。研讨发现，在没有底物的环境下，NSD3的底物联合位点会被该卵白本身的一个环所阻断。与核小体外表以及部门解开的DNA的几回互相作用会使这个环产生移位，为组卵白H3尾巴进入NAD3的催化位点腾出空间。

构造阐发还提醒了NSD3致癌渐变若何招致与组卵白造成新的氢键，解释了渐变体为何具备加强的催化活性。这些原子分辩率的NSD3构造，以及新任务中申报的酶学研讨，将为鉴定小分子NSD3克制剂提供根底。 值得注意的是，客岁颁发在Nature Chemical Biology 上的一篇研讨描写了共价克制NSD1甲基转移酶功效的小分子，这是对“选择性靶向NSD是可行的”这一概念的观点验证[3]。 Nature就这些新发现颁发的概念文章以为，克制NSD3能够成为新的癌症靶向医治战略。同时，该文章还强调，年夜量证据指出，H3K36甲基化是癌症表观失调的一个重点，这两篇新论文为支持这一概念提供了进一步证据。(100yiyao.com）